抗凝血藥：一場新舊交替的市場變革

LisaDeck在高中時是學校足球隊的后衛，進入大學后，她仍然是足球場上的風云人物。但是，現在她只能當一名觀眾。

對此，她解釋道：“21歲時，我經歷了第一次中風。”當時，一種罕見的腦部疾病導致她腦中的血管發生炎癥，最終導致中風。作為治療的一部分，醫生給她開了抗凝血藥物華法林。但是，當不久后她停止使用華法林時，中風又一次襲擊了她。現在，她年僅30幾歲，卻已經三次從中風中恢復過來，也成為數百萬每天都需使用華法林的患者之一。

對于現在的Deck來說，有一件事情雖小但非常重要，那就是每天早晨刷牙的時候必須異常小心。由于華法林已經改變了人體內凝血和出血之間的平衡，所以牙齦非常容易出血。更麻煩的是，患者在使用華法林時必須不斷監測。由于許多藥物、食物和華法林會產生相互作用，因此Deck每個月必須去醫院驗一次血。只有這樣，她的醫生才能根據她血液的凝集情況，調整華法林的用量。更讓她感到挫折的是，使用華法林就意味著她不能參加任何體育活動。

華法林并非優選

目前，華法林是控制血液凝集的藥物之一，有中風和心臟病發作風險的患者會依賴這類抗凝血藥物。全球各大制藥公司也在就如何開發更安全、有效的抗凝血藥物展開競賽，這些公司主要針對兩個靶點——蛋白激酶Xa因子和凝血酶開發抗凝血藥物。

當血栓阻斷了流向人腦等生命器官的血流時，情況就會變得極度危險。但是，并不是每一塊血栓都是相同的。根據患者的血栓類型，醫生會選擇使用不同的藥物。例如，心臟病大多是由動脈血管中血小板豐富的血栓所導致，因此，針對血小板的藥物諸如阿司匹林和波立維就是對付這類血栓最有效的武器。波立維已經成為全球第二大暢銷藥物，2009年的銷售額達到了61億美元。但是，波立維在2011年即將專利期滿，研究者們正在熱切爭論誰會成為下一代針對血小板血栓的抗凝血“重磅炸彈”。

而另一類血小板較少、但會和蛋白纖維共同形成篩網狀物質的血栓，也能給人體帶來不小麻煩。為了控制纖維蛋白豐富的血栓，研究者們不得不依賴于華法林和肝素類藥物。由于這些藥物比波立維更“老”，研究者們正在討論用什么來取代這些藥物。制藥公司希望新的針對Xa因子和凝血酶的藥物能擔此重任。

華法林和肝素都被稱為抗凝血藥物，他們影響凝血級聯反應，這是一種復雜的產生蛋白纖維的生物化學通道。Xa因子和蛋白纖維都是這一反應中的酶。到目前為止，這類藥物中使用最廣泛的是華法林，華法林抑制維生素K環氧環化物還原酶，而這只酶通過維生素K調節四種不同的凝血蛋白。肝素是一種結構復雜的多糖，能與抗凝血酶III結合，從而影響Xa因子和蛋白纖維。在肝素基礎上合成的戊多糖已經上市，這一類藥物只影響Xa因子。

加拿大血栓專家JeffreyIWeitz表示，肝素及其同類藥物戊多糖都需要注射給藥。“而如果有其他方法，沒有人愿意注射給藥。”他說。有些患者還產生了針對肝素的抗體。

與肝素不同的是，華法林是口服給藥，這樣對于長期使用抗凝血藥的患者就更加方便。但這似乎是僅有的優先使用華法林的理由。“華法林療效非常好，但很難控制，”Weitz說，他曾經參與過多家公司的抗凝血藥開發，其中包括輝瑞和武田。據他介紹，華法林起效緩慢，但是一旦起效，會給人體帶來不可預測的反應，因為這只藥物與其他藥物以及諸如綠色植物之類的食物會產生交叉反應，而且，不同人群對華法林的反應也不同，這取決于維生素K環氧化物還原酶基因的變異和特定的細胞色素P450酶。更重要的是，華法林高劑量和低劑量之間的差異非常細微，這就導致患者使用華法林時需要多次調整劑量才能發揮最佳療效。

抗凝血藥必須能建立內在平衡。“效果越好的抗凝血藥物，出血風險就更大。”波士頓Brigham婦女醫院心血管部高級教師ElliottM.Antman說。過度出血是非常危險的，因此制藥公司正在竭盡所能對這種內在平衡進行控制，他說。ElliottM.Antman同時也是負責諸如賽諾菲安萬特、第一制藥三共和禮來公司抗凝血新藥評價的領軍人物。

為了獲得更安全的口服抗凝血藥，制藥公司已經開始遠離維生素K介導的機制，嘗試阻斷凝血級聯反應中的某一個蛋白，其中Xa因子和凝血酶特別被看好。

開發口服新藥不易

雖然靶標有可能找到，但找到合適的分子來抑制靶標卻是一件不容易的事情。在開發新的抗凝血藥物中，最困難的是找到合適的藥代動力學特征集合的分子。

為了與華法林構成競爭，任何一只新藥物都必須能口服吸收。而第一只Xa因子抑制劑并沒能做到這一點。美國強生公司旗下子公司Ortho-McNeil制藥公司心血管治療領域的負責人PeterWildgoose介紹：“這些化合物的注射性非常好，但口服后就沒有任何活性。這些早期發現的化合物都是帶正電的，因此未能通過消化道。”但現在，制藥公司已經知道如何取代帶正電的基團，這就解決了口服無活性的問題。例如拜耳公司最先進的Xa因子抑制劑利伐沙班（rivaroxaban、Xarelto）就具有氯噻吩，取代了陽離子基團。該藥物由Ortho-McNeil和拜耳公司聯合開發。

勃林格殷格翰公司的化學家們正在開發的抗凝血藥物是凝血酶抑制劑，這是另一條改善口服利用度的途徑。該公司醫療事務共同負責人AndreasClemens說，我們正在開發前體藥物。勃林格殷格翰公司的科學家們發現了一只非常有潛力的凝血酶抑制劑達比加群，但是這只藥物口服沒有活性。通過在這只藥物上增加一個疏水鏈后，疏水鏈進入體內后被酶清除，從而改善了口服吸收。這就是勃林格殷格翰公司最先進的預防血栓形成的藥物達比加群酯（dabigatranetexilate、Pradaxa）。

胃腸道吸收僅是口服抗凝血藥物在人體內旅程的第一步，因此，科學家們必須仔細考慮任何時間段藥物在體內的暴露量，默克公司心血管疾病全球研發負責人AndrewS.Plump表示。默克公司正在開發一只Xa因子抑制劑betrixaban，這只藥物從Portola制藥公司轉讓而來。和大部分口服藥物一樣，在一天內藥物的血藥濃度會發生波動。由于Xa因子抑制劑導致出血，讓藥物在體內的血藥濃度盡可能高是解決這一問題的方法，默克公司相信betrixaban能做到這一點。

在某種程度上，抗凝血藥物在體內如何分布也非常重要，百時美施貴寶公司的心血管疾病領域化學研究負責人RuthR.Wexler如是說。“凝血因子在血液中也存在，”她說。因此，通過藥物阻斷諸如Xa因子之類的凝血因子沒有必要，這些凝血因子將擴散至血管之外及其他組織和器官。“進入其他組織和器官，這也是脫靶安全性問題頻發的誘因，”她說。而這個問題正是百時美施貴寶公司在開發Xa因子抑制劑apixaban的過程中所關注的問題之一，該藥物由百時美施貴寶和輝瑞公司合作開發。

很難將所有的特質融合進一只藥物中，Wexler強調。當提及口服抗凝血藥物時，她說：“自從FDA批準華法林之后，一直沒有新的口服抗凝血藥物獲得批準，這已經顯示這類藥物的開發是多么困難。”

哪個靶標更好

研發管線中存在如此多的抗凝血藥物，科學家們迫切地想知道，Xa因子或凝血酶，哪個靶標更好。“人們已經召開了很多次會議來討論這個問題，”Mackman笑道。

Wildgoose說：“凝血級聯反應是瀑布式的，你在頂端激活一對分子，在末尾就會產生巨大反應。”在級聯反應中的上游控制更容易一些。

Xa因子抑制劑的動物實驗顯示其在減少出血方面優于凝血酶，與凝血酶不同的是，Xa因子除了導致凝血級聯反應之外，其他的作用非常少。

Clemens認為，阻斷凝血酶也有其自身優勢，凝血酶是凝血級聯反應中的核心酶。因此，阻斷凝血酶起效快，尤其是對于處于過度凝血狀態的患者來說。“目前有一個假設，就是這些患者的凝血酶水平已經升高，”他說。阻斷凝血級聯反應中的更高級僅能阻止新的凝血酶生成，因此該類藥物在已經出現凝血酶的情況下無效。

目前的問題是，人們需要確定哪個靶標有更好的數據。目前的金標準研究是開展凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑“短兵相接”的臨床試驗，但這類臨床試驗尚未展開。

但Weitz說：“靶標還不是目前最重要的事情，這兩個靶標都是好的，很大程度決定于不同藥物所具有的藥學特性。”例如，新藥物可能會被腎透析患者或其他腎功能受損患者所清除。腎透析患者經常使用標準肝素，從而阻止血藥在透析機的管道中凝結。“這很好，因為絕大部分藥物不是在腎臟內清除，”Kasthuri說，但他提醒，新一代抗凝血藥物大部分是在腎臟中代謝。到目前為止，似乎只有betrixaban例外。

進行中的創新嘗試

考察抗凝血藥的關鍵點是肝臟毒性。2006年，阿斯利康公司的一只口服凝血酶抑制劑希美加群（ximelagatran、Exanta）在歐洲獲批，后來由于肝毒性被迫撤市。Clemens表示，達比加群沒有肝毒性的跡象出現，這暗示毒性問題是希美加群自身的，而不是這類藥物所共有的。但是，制藥公司對肝毒性的問題非常重視。

如果新藥能順利上市，他們的成本也將是一個非常重要的問題，Kasthuri說:“華法林太便宜了。”但這只藥物有許多隱形成本，其中包括諸如監測和一旦患者血液凝固平衡失去控制時的急診費用。

而且，目前在抗凝血藥領域仍有許多方面需要改善，尤其是出血凝血之間的失衡。在勃林格殷格翰公司開展的達比加群RE-LYIII期臨床試驗中（此次試驗有超過18000名房顫患者參加，對照藥為華法林），該公司嘗試了達比加群的兩種劑量。低劑量在預防中風方面與華法林相當，而在減少出血風險方面優于華法林；高劑量在預防中風方面優于華法林，而在出血風險方面與華法林相當。這是一個讓人激動和興奮的結果，默克公司的Plump說：“達比加群更加有效，且出血風險更小。”目前的問題是研究者如何做到這一點，是通過選擇靶標還是通過藥代動力學調整？

另一個需要解決的問題是新藥的可逆轉性，Weitz說。一旦患者需要開展緊急手術，醫生就必須快速停止抗凝血的過程。華法林的半衰期長，但是可以通過維生素K或抗凝血藥物的雞尾酒療法給予逆轉。另外，肝素的活性可以被硫酸魚精蛋白逆轉。但是，我們不能輕易地逆轉這些新藥，他說。

“藥物之間的差異將變得非常重要，”Weitz補充。藥代動力學將再一次變得非常關鍵。由于達比加群不與血漿蛋白結合，在緊急情況下能通過透析清除，但是，對于那些與血漿蛋白結合率高的抗凝血藥物來說，透析就無能為力了，他說。

“整個抗凝血藥物領域都在發生一些創新性的變化，”Wildgoose說，“所有在研抗凝血藥物所面臨的挑戰是有效性和安全性。”

對于Deck來說，她還不確信這些藥物是否安全，但“目前看來，我的后半生將要脫離與華法林相伴的日子了，”她說。她嘗試通過醫療健康保險來購買能在家使用的血液監測系統，但是還沒有成功。因此，她每個月還得進行血液監測。“如果有一只藥物能解決這個問題就太棒了，”她說。

來源：醫藥經濟報 作者：邵建國

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