我國研究解析癌癥重要靶標RXR

　　來自中科院上海藥物研究所，華東理工大學藥學院等處的研究人員首次發現了穩定無活性維甲酸X受體RXR四聚體構象的天然小分子，RXR被認為是治療癌癥和代謝性疾病的重要藥物作用靶標之一。這一成果為RXR拮抗劑的設計篩選提供了新的重要研究思路，研究成果公布在《生物化學期刊》J. Biol. Chem.雜志上。

　　這項研究由上海藥物所沈旭課題組與蔣華良及胡立宏課題組合作完成，其中沈旭研究員2002年回國，被聘為中國科學院上海藥物所研究員，主要從事藥物設計學、細胞分子生物學和化學生物學等領域研究。

　　RXR是核受體家族蛋白中的一員，在核受體調控信號通路中發揮重要作用。RXR能與三分之一的核受體家族蛋白形成異源二聚體，參與了包括細胞生長、分化、代謝和胚胎發育等許多重要生理過程的調節。因此，RXR被認為是治療癌癥和代謝性疾病的重要藥物作用靶標之一。RXR主要由DNA結合結構域DBD和配體結合結構域LBD組成。多功能的LBD負責調控RXR二聚化、四聚化以及配體依賴的受體激活。RXR同源四聚體的解離被認為是RXR激活的第一步，而四聚體的形成也可以將細胞內過量的RXR以無活性的狀態儲存起來。

　　一般認為，RXR配體誘導RXR發生劇烈構象變化后將起始下游基因的轉錄，因此從結構上闡明RXR與其配體的作用將具有重要的理論意義，然而迄今為止，仍未見RXR與其拮抗劑形成的復合物晶體結構報道。

　　在這篇文章中，研究人員發現天然產物Danthron是RXRa特異性拮抗劑，并獲得了RXRa-LBD/Danthron復合物晶體，成功解析了其結構，這是國際上RXR與其拮抗劑復合物晶體結構的首例報道，研究發現Danthron采用穩定無活性RXR受體四聚體構象方式拮抗RXRa的轉錄激活。研究所取得的成果將為RXR拮抗劑的設計篩選提供了新的重要研究思路。此外，由于Danthron是中藥大黃的主要成分之一，大黃曾被發現具有抗糖尿病和抗癌的作用，但其作用機理尚不明確，因此該項研究還為中藥大黃有效成分的相應藥理作用提供了相關作用靶點信息。

　　除此之外，近期沈旭課題組還首次提出激活PP2C&alPHa;有可能成為治療肝纖維化的新策略，并將發現的來源于植物絞股藍的PP2C&alPHa;天然小分子激動劑NPLC0393作為抗纖維化藥物研發的先導化合物。

　　肝纖維化fibrosis of liver是多種原因引起的慢性肝損害所致的病理改變，表現為肝內細胞外間質成分過度異常地沉積，并影響肝臟的功能，是慢性肝病發展到肝硬化必經之階段。現認為肝纖維化尚有逆轉至正常的可能，而肝硬化則否。目前研究的重點放在分子與分子、分子與細胞及細胞與細胞間的相互作用方面。在診治方面雖然有一些進展，但仍缺乏確定有效的藥物。肝纖維化及其終極階段肝硬化是世界性的重大公共衛生難題。

　　研究人員發現在HSCs中過表達絲蘇氨酸磷酸酶PP2C&alPHa;，當研究人員用篩選獲得的其小分子激動劑NPLC0393處理細胞時證實NPLC0393不僅能夠阻斷TGFβ-Smad3和TGFβ-p38通路，而且能夠顯著抑制HSCs的增殖，并最終導致胞外基質的主要組分I型膠原的表達減少。此外，研究人員還在基于四氯化碳和膽管結扎誘導的肝纖維化小鼠模型研究中再度證實了NPLC0393有效的抗纖維化效果。

來源：藥品資訊網信息中心

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