肺癌診斷與治療藥物開發進展

今年6月，輝瑞公司的靶向藥物crizotinib在治療肺癌的臨床試驗中取得了前所未有的好結果，有將近90%的患者都獲得了一定療效，可惜的是，肺癌病人中只有3-5%有ALK （anaplastic lymPHoma receptor tyrosine kinase）基因重排，而只有發生這種基因突變的病人才適合 crizotinib治療。連上已經批準的EGFR受體抑制劑，能從靶向治療中獲益的病人估計也不超過20%，仍有接近80%的病人目前尚無靶向藥物可用。而且，伴隨一個好消息總是會有一大堆試驗失敗的壞消息出來。現在全世界有大約100個新化合物被開發用于治療肺癌，針對肺癌的臨床試驗大約有650 項。

肺癌是世界（包括中國）發病率最高的惡性腫瘤，其中有85%的因肺癌死亡的病人患的是非小細胞肺癌（NSCLC）。肺癌的早期發現率低，發現時多已到進展期。有一半的進展期病人即使治療也會在一年內死亡。

現在逐漸清楚的是NSCLC是一種高度異質性的疾病，因此肺癌生物標記物的研究一直比較遲緩。最近的一篇綜述文章稱只有7%的肺癌臨床試驗使用生物標記物進行病人篩選。也就是說493項ClinicalTrials.gov登記的臨床試驗中只有34項使用生物標記物。缺乏生物標記物是新藥開發的主要障礙。吉非替尼是批準用于肺癌治療的第一個靶向藥物，抑制表皮細胞生長因子。在2期臨床試驗中病人的總反應率只有11%，但這足以讓美國FDA以加速審批程序批準該藥。但在隨后的3期臨床試驗中發現采用總生存期作為主要終點的驗證研究未能顯示生存改善，而且其與化療聯合可能會降低生存率。此結果一出，吉非替尼在美國的應用受限，只能用于獲益或曾經獲益的患者。

靶向藥物一般只對特定的病人亞群有效，因此預先通過生物標記物篩選最適合治療病人至關重要。美國基因技術公司的Herceptin（曲妥珠單抗）對一般的的乳腺癌無效，而對HER2受體基因突變的病人有效，當時已有明確的生物標記物篩選這一類病人，因此該藥的應用沒有遇到障礙。阿斯利康在進行臨床試驗時并沒有預先篩選病人，因此盡管從理論上講吉非替尼應該對表皮細胞生長因子受體突變的病人最有效，但當時并沒有試驗證據。一直到2008年才確定這一結論。

在此期間，基因技術公司和OSI制藥公司在2004年在美國上市了Tarceva（erlotinib）作為肺癌的2線治療藥物，之后便統治了美國肺癌靶向藥物市場。今年4月，該藥又批準可用于肺癌維持治療。

吉非替尼的曲折之路也給那些開發肺癌靶向藥物的公司上了一課，那就是找到生物標記物以用于篩選病人，可先獲得一個小的市場份額，不要急于開發進度。

Crizotinib是這一策略的例子。該藥是MET（mesenchymal-epithelial transition factor） /ALK融合蛋白抑制劑，因此從試驗一開始就是針對ALK/EML4基因轉位突變的病人。在今年6月的美國ASCO年會上，研究者報告該藥使57%的病人獲得持久而顯著的反應（一些長達15個月），另20-30%的病人雖然反應不算明顯，但仍從中獲得臨床益處。在美國該基因轉位突變的大約只有3-5%，但在亞洲，攜帶這一基因突變的患者比例要更高。

Crizotinib開發進展迅速，2007年12月才有第一個病人進入臨床試驗。到10年已公布了試驗結果。美國安進公司也在尋找肺癌的生物標記物并在此基礎上開發新藥。他們開發的新藥是motesanib diPHosPHate（AMG706），是血管內皮生長因子1，2和3、血小板源性生長因子和c-Kit（干細胞生長因子）等多個生長因子激酶抑制劑。該藥是貝伐單抗的未來競爭對手。現已在進行和化療藥聯合使用的臨床試驗。在今年的ASCO 會議上，安進公司公布了motesanib diphosphate 2期試驗的數據，其中包括一項NSCLC試驗。綜合幾個試驗的結果，發現對該藥有反應的患者在治療開始后更可能發生胎盤生長因子（P1GF）水平增高。但這個生物標記物只能用于開始治療后，安進公司正在尋找其他可以在治療前就能預測療效的的生物標記物。

早期診斷

肺癌治療的關鍵是早期發現。目前多個研究小組在尋找可用于早期篩查的生物標記物。篩查可分為2步，第一步是成本較低的血液樣本檢查，這樣就能包括大部分高危人群；如果血檢有異常則進入下一步分子顯像階段進一步確診。美國斯坦福大學癌癥早期診斷中心的核醫學部的Gambhir領導的研究小組正在開發一種分子顯像劑，這種化合物可以與表達在新生血管內皮和腫瘤細胞表面的整合素αVβ3結合。該化合物對整合素有高親合力，如果用放射性氟18標記，并用正電子發射掃描（PET）進行影像學檢查，可以清楚的顯示肺的圖象，小的腫瘤都可顯示，腫瘤的良惡性也可初步鑒別。

該研究小組和其他機構合作還在應用蛋白質組學方法尋找早期肺癌的分子指紋，也就是可以用于早期診斷的血液中的生物標記物。這個將能用于第一步的篩查，因為分子顯像盡管效果好，但成本畢竟太高了。

新靶點

只有一小部分病人攜帶著EGFR或ALK突變，大部分病人的突變情況要更復雜，尋找有效靶點也更困難。

基因技術公司正加緊開發下一代的靶向藥物，藥物-抗體聚合體。現在公司正努力尋找理想的抗體，以及可以把抗體和藥物安全連接的新方法。藥物和抗體的連接非常重要，之前輝瑞公司的Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin，一種抗-CD33單克隆抗體，與細胞毒藥物 calicheamicin連接）以加速審批方式獲得批準，但在10年后被撤出市場，因為在隨訪階段患者的死亡率比批準前所進行的臨床試驗要更高。另有一些共聚物應用的是細菌毒素，具有高度的免疫原性，如果人體產生對這個毒素的中和抗體，那共聚物的效力將大打折扣。基因技術公司的共聚物藥物應用了一種新的毒素-微管藥物。藥物可抗腫瘤細胞表面蛋白的抗體聯結，在抗體與癌細胞聯結前不會釋放。臨床前實驗結果不錯，但一般來說臨床前實驗結果都不錯，但到臨床階段就會有很多侯選要被淘汰。明年會有9項藥物共聚物的臨床試驗，其中有一項是針對非小細胞肺癌的以抗有絲分裂藥auristatin為主藥的臨床試驗。 Herceptin-DM1是Herceptin和一種抗微管藥物maytansine衍生物聯結而成的共聚物，臨床結果也令人鼓舞。

M.D.Anderson癌癥研究所的Herbst小組將基因組學和蛋白質組學工具引入了正在進行的BATTLE臨床試驗（生物標記物-整合方式的肺癌靶向治療試驗），該試驗評價了4個信號途徑的11個生物標記物對于靶向治療的反應。患者接受靶向藥物治療，如果有效則繼續使用該靶向藥物，如果無效，則隨即轉到另一個藥物治療組。評價是否有效的觀察期是8個月。通過這種方式，在短時間內評價生物標記物不同的患者對各個藥物的反應。結果發現，61%的攜帶有KRAS基因突變的患者接受索拉非尼治療后病情在8周內保持穩定，而這一亞群患者接受其他3個靶向藥物治療，在8周內保持穩定的比例只有32%。 Tarceva對EGFR突變的患者效果最好，Zactima（vandetanib）對VEGF2型受體突變的患者效果最好，而Tarceva和 Targretin（bexarotene；維甲酸X受體（RXR）-選擇性抗腫瘤維甲酸）聯合使用則對cyclin D1突變或EGFR受體擴增的患者最有效。

Biodesix公司是一家分子診斷產品的開發公司，該公司在2009年春天上市了第一個適用于臨床的質譜蛋白芯片，僅用少許血液樣本就能確定一個病人是否能對EGFR受體抑制劑治療產生反應。該設備的一大好處是僅需要血樣本，而不需要腫瘤的組織樣本，后者一般較難獲得。

循環血中腫瘤細胞檢測是令一個有希望的肺癌早期檢測手段，但直到現在還沒有臨床實用的檢測試劑盒或檢測設備問世，現在已上市的標準商業技術還不夠敏感難以捕捉到循環中的腫瘤細胞。

Haber的研究小組正在開發微流體為基礎的循環血腫瘤細胞檢測芯片，該技術應用上皮細胞粘附分子抗體來捕捉循環血細胞。核心技術是由麻省綜合醫院的外科教授Mehmet Toner開發的。

來源：藥品資訊網信息中心

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