阿爾茨海默病藥研發 黎明前黑暗

　　或者在不久之后，阿爾茨海默病的研究者們將能確定阻斷淀粉樣蛋白-β是否能延緩這種復雜疾病的進程，接著而來的是大量能延緩阿爾茨海默病的新藥問世。然而，人們在尚未對淀粉樣蛋白-β有徹底了解的情況下現在就大舉研發的風險令人擔憂

　　JohnMacInnes第一次意識到，他正在經歷一種超正常的記憶力下降，當時他正在參加一場擴建地區圖書館的董事會會議。“我正在大庭廣眾面前對我制作的幻燈片進行演講，但突然之間，我忘記了一切。”這位83歲的密歇根老人如是說。

　　雖然MacInnes將這次會議上發生的意外解決得非常好，但是他還是決定去拜訪醫生。在經過幾個月的認知功能測試和神經影像之后，2007年他被確診為患有阿爾茨海默病AD，他現在是阿爾茨海默病協會的顧問和倡導者。

　　阿爾茨海默病是老年癡呆的一種表現，當大腦當中數十億神經元開始死亡的時候就會出現精神功能的下降。科學家們仍然不知道這種疾病發作的特殊因素，即使目前已經掌握了一絲蛛絲馬跡。據說，阿爾茨海默病病人腦內充滿了斑塊——樹膠狀的淀粉樣蛋白-β低聚物組成了纖維，這種纖維充滿了神經細胞之間的空間。大量的Tau蛋白在神經元內聚積成堆則是阿爾茨海默病的另一個標志。

　　阿爾茨海默病因在發病初期非常難發現而出名，由于其發病非常輕微，有時候患者也感覺到非常麻煩：很難保留新的信息；情緒混亂、不穩；難以開展諸如開支票或者開車之類的正常工作。

　　可悲的是，目前仍然沒有一只藥物能夠阻止阿爾茨海默病的進展。MacInnes是美國目前530萬阿爾茨海默病患者中的一員，據阿爾茨海默病協會預測，到2050年這一數據將擴大4倍。隨著疾病的進展，阿爾茨海默病患者將最終給失去照顧自己的能力。由此，每年因阿爾茨海默病造成的經濟損失將高達1800億美元。

　　目前，唯一可供阿爾茨海默病患者使用的藥物僅能減緩癥狀。例如輝瑞公司的安理申Donepezil、ricept——將乙酰膽堿酯酶與神經遞質乙酰膽堿隔離開來，盡可能的擴大可攜帶的信息，ForestLaboratorie公司的美金剛Memantine、amenda——通過阻斷在學習和記憶中發揮重要作用的谷氨酸受體發揮作用。

　　在過去的幾年中，MacInnes已經開始服用Aricept，但是和大多數使用這種藥物的患者一樣，他也開始經歷了諸如腹瀉之類使人不快的副作用。還有一些人同時服用Aricept和Namenda，癥狀也未見改善。但即使在這種情況下，醫生仍然開具這些藥物，主要是由于他們不能為急需幫助的患者和護理者提供更多的藥物。2009年，Aricept的銷售達到了4.32億美元，Namenda的銷售達到了9.49億美元。

　　淀粉樣蛋白-β是只脆弱的籃子？

　　阿爾茨海默病俗稱老年性癡呆，是一種神經變性疾病，主要影響大腦的功能，近年來發病率不斷升高，且治療難度大。目前，該病已經引起了國內外研究者的高度重視，而且將該領域作為研發的重點。近日有消息傳出，禮來將賭注投向AD研究領域，目前已有兩只AD在研藥物處于后期試驗階段；另外兩只AD藥物正在跟進開發之中。

　　最值得關注的是，目前國外的研究者對阿爾茨海默病演變基本假設理論已到了進行測試的邊緣。

　　開發前景可期

　　淀粉樣蛋白-β是一種出現在阿爾茨海默病患者腦內比較可惡的蛋白，長久以來被人們視為引發神經凋亡和繼發性智力下降的罪魁禍首。在經過多年、艱苦的研發后，目前制藥業正在通過一系列臨床試驗來對這一假設進行驗證，臨床試驗中的藥物都是阻斷淀粉樣蛋白-β的小分子藥物和抗體。

　　如果臨床試驗獲得成功，那么，淀粉樣蛋白-β假設理論就被確證是真實的，然后，醫生們將會看到大量能延緩阿爾茨海默病的新藥問世。如果臨床試驗以失敗告終，科學家們將不得不重頭再來，去發現新的理論和藥物靶點。

　　讓多數專家們感到著急的是，由輝瑞、Elan、禮來、百時美施貴寶和其他一些公司開發的針對淀粉樣蛋白-β的化合物在人們尚未對淀粉樣蛋白-β有徹底的了解下就開始開發。新的研究數據表明，淀粉樣蛋白-β可能在大腦中發揮著有益的作用，而且其他一些研究發現，這種蛋白僅在神經毒素產生后才會過度表達。隨著最近研發線中的每一只藥物都是針對淀粉樣蛋白-β，研究者們擔心，制藥業正在把所有的雞蛋放在一個脆弱的籃子里。

　　但是，制藥業的大部分科學家和學術研究機構然仍然對這一理論深信不疑，因為目前這一理論獲得了很多遺傳學的依據，因此，至少有一部分藥物會發揮作用，神經學家不久之后將獲得針對阿爾茨海默病的新武器。

　　由于存在著巨大的未獲得滿足的需求和數十億美元的潛在銷售，因此，阿爾茨海默病治療藥物成為了各大制藥公司的靶標。他們的目標很明確：開發能治療這種隱晦性疾病的藥物，而不是僅能減輕其癥狀。

　　解碼淀粉樣蛋白-β

　　目前，絕大多數開發中的藥物都是針對淀粉樣蛋白-β。雖然這種蛋白已經很明顯的牽涉其中，但是研究者們還沒有獲得明顯的證據。目前的假設是淀粉樣蛋白-β的沉積“能觸發神經變性的進程，從而誘發神經細胞死亡，”禮來公司全球阿爾茨海默病研究小組醫學負責人EricSiemers如是說。

　　當長鏈蛋白淀粉樣前蛋白APP被神經細胞膜包裹的時候，就會出現淀粉樣蛋白-β。在沒有發病的時候，一種稱之為α-分泌酶的酶能將淀粉樣前蛋白剪成碎片，從而催進神經生長。在發病的時候，β-分泌酶將淀粉樣前蛋白分解成不同的蛋白質片段，從而形成淀粉樣蛋白-β的末端。但是仍然有部分淀粉樣前蛋白仍然附著與細胞膜上，γ-分泌酶將淀粉樣前蛋白分解成淀粉樣蛋白-β的另一個末端。

　　一旦被釋放，淀粉樣蛋白-β就開始聚合在一起。雖然有些淀粉樣蛋白的低聚物被細胞清除，但是其他一些淀粉樣蛋白開始形成不被溶解的纖維，最終形成阿爾茨海默病患者腦內的斑塊。

　　好的消息是，淀粉樣蛋白-β具有多個點，通過這些位點，小分子和大分子藥物能阻止該蛋白的形成。從20世紀80年代末期開始，研究開發阿爾茨海默病藥物的公司主要針對以下3種路徑：隔離已經形成的淀粉樣蛋白-β、阻止γ-分泌酶、阻止β-分泌酶。

　　目前，大多數臨床數據已經表明可以將腦內淀粉樣蛋白去除。Elan公司的科學家們認為，可以通過激活免疫系統，直接清除被接種小鼠體內這種不正常蛋白。

　　“當看到被淀粉樣蛋白-β接種過的小鼠沒有出現任何斑塊的結果，”Elan公司首席科學官DaleSchenk說，“我認為整個領域也會具有同樣的反應。”

　　Elan公司的科學家們在1999年發表了這一結果，并快速進入了人體試驗階段。該公司的科學家們首先在人體內接種合成淀粉樣蛋白-βAN1792。但是在6%的患者發生嚴重的腦內感染后，Elan公司終止了Ⅱ期臨床試驗。

　　隨后，Elan公司的科學家們轉變方向，開始研究一種與淀粉樣蛋白-β結合的抗體bapineuzumab。雖然許多行業觀察家們認為，該藥物的Ⅱ期臨床試驗結果并非最佳，但是該公司的合作伙伴，輝瑞和強生公司都開展了Ⅲ期臨床試驗，以確定長期使用bapineuzumab是否能改善輕中度阿爾茨海默病患者的認知和活動功能。

　　阻斷γ-分泌酶

　　目前，制藥行業的新藥研發線中還有其他一些藥物針對的目標是隔離淀粉樣蛋白-β。禮來公司的solanezumab就是其中之一，其僅能與淀粉樣蛋白-β的單體相結合，現在已經進入到Ⅱ期臨床試驗階段。Elan公司還擁有一只進入到Ⅱ期臨床的疫苗，Schenk介紹，該公司還在嘗試通過ELND005阻止蛋白的沉著，ELND005是一種能阻止淀粉樣蛋白-β聚合的小分子藥物。Elan與其合作伙伴TransitionTherapeutics正在努力將這個藥物推進Ⅱ期臨床。

　　而其他一些公司正在開發的藥物是將阻斷淀粉樣蛋白-β形成放在第一位的小分子藥物，而不是直接阻斷淀粉樣蛋白-β聚集。目前最領先的藥物是γ-分泌酶，這種酶是第2種能剪斷來自細胞膜淀粉樣蛋白-β的酶。

　　制藥公司已經在γ-分泌酶阻斷劑的研究上耗費了數十年時間，慢慢地清除了這條通道上的障礙，發現了一些潛在的藥物。在研究的初級階段，由于未能確定γ-分泌酶，因此，化學家們在黑暗中前行。

　　禮來公司正在篩選能阻止由被淀粉樣前蛋白轉染過細胞釋放的淀粉樣蛋白-β的釋放。Elan和杜邦功能公司也正在開展類似的測試，所有正在攻克這一問題的科學家們都記得，找到一種抑制劑是一條非常容易的途徑，后來發現是γ-分泌酶。

　　但是目前存在著這樣一個問題：時間不等人，能阻斷γ-分泌酶的藥物也引發了一系列的毒性反應，這使得化學家們需要開展繁重的工作。

　　除了能剪切淀粉樣前蛋白之外，γ-分泌酶還能剪切Notch，這是一種橫跨細胞膜的蛋白質，同時也參與一系列的細胞信號傳導。

　　借助于經驗，醫學化學家已經能直接開發阻斷γ-分泌酶的化合物，但是對Notch的影響非常小。最終，通過分子學篩選人們對Notch有了學術上的理解，大型制藥公司正在進行優化。但是后來當人們確定Notch是γ-分泌酶的底物時，許多公司放棄了將這一酶作為靶標。

　　即使到現在，找到一種化合物既能擊中γ-分泌酶，同時又能避開Notch，仍然是一個挑戰。由于γ-分泌酶沒有晶體結構，因此，研究者們不知道自己所開發的化合物如何與這種酶結合。“這種酶由4種不同的蛋白質組成，由脂質雙分子層切割而來，因此，對這種酶的定性非常困難。”Albright解釋說。

　　目前，一些小分子γ-分泌酶抑制劑正在向商業化進軍。2009年秋，禮來公司完成了semagacestat2個Ⅲ期臨床試驗的入組，第2次入組已經接近尾聲。Elan公司作為semagacestat的合作伙伴，目前也有2只自己的γ-分泌酶抑制劑進入臨床前研究和I期臨床試驗。百時美施貴寶公司希望到今年年末，其領先的γ-分泌酶抑制劑BMS-708163能進入Ⅲ期臨床。

　　尋找理想的靶標

　　研究者們還在嘗試利用小分子藥物來抑制β-分泌酶，也就是人們所知道的BACE，從原則上來看這是一個非常理想的靶標：活性僅限于切割淀粉樣前蛋白，這意味著該藥物可以阻斷淀粉樣蛋白但是不會產生讓人恐懼的毒副作用。

　　但是，“BACE是一個比γ-分泌酶更難啃的硬骨頭。這種酶有一個巨大的催化口袋，因此，想找到一個與該酶結合的分子對研究者們來說難度不小，尤其是該分子必須具有恰當的混合效能、生物利用度，和進入中樞神經系統的能力，許多制藥公司已經在開發抑制劑方面投入了巨大的精力。”Elan公司的Schenk解釋道。

　　一個明顯的障礙是當研發者們發現了能通過血腦屏障的BACE抑制劑時，卻發現該藥物被血腦屏障驅趕的速度快于進入的速度。

　　許多研究者指出，由先靈葆雅公司開發的BACE抑制劑可以作為化學家們克服這一挑戰的例子。

　　隨著一堆抗體和小分子藥物進入臨床試驗末期，而且更多的γ-分泌酶和β-分泌酶正在伺機而動，下一步的數據將至關重要。γ-分泌酶的臨床試驗結果將告訴人們，化學家們是否能提高藥物療效的同時降低毒副作用。這些臨床試驗將幫助我們確定淀粉樣蛋白-β被隔離到何種程度會對疾病產生影響。

　　即使其中的某一項臨床試驗以失敗告終，也能告訴神經學家們阿爾茨海默病發生后，如果治療太遲會對患者的生活產生顯著的影響。為此，百時美施貴寶將開始對該公司的γ-分泌酶抑制劑開展一項大型臨床試驗，臨床試驗的參與者為阿爾茨海默病初期患者。而此前，臨床試驗的參與者都是輕度功能認知障礙的患者，這些臨床試驗大部分以失敗告終。

　　但是目前整個行業在設計阿爾茨海默病發病初期患者參與的臨床試驗時比較有優勢，這要歸功于阿爾茨海默病成像計劃ADNI。這是一項公共和私人合作的計劃，該計劃使用儀器對生物標記物和阿爾茨海默病如何發作的圖像進行研究。

　　百時美施貴寶宣布，他們已經找到了正確方法。該公司打算征召那些記憶力下降同時腦脊液中出現了低水平的淀粉樣蛋白-β和tau蛋白，以及通過核磁共振獲得的一種獨特的腦萎縮模型。

　　盡管取得了這樣那樣的進展，但還是有許多阿爾茨海默病專家擔心科學家們多年的努力將付之東流。淀粉樣蛋白的假設理論“是基于一系列從沒有分類、歸納的假設，”哈佛醫學院神經學副教授RobertMoir如是說。在最初的假設中，淀粉樣蛋白-β“就是一塊垃圾”，他說到，“但是如果我們從基礎生物學的角度來看，就會感到非常奇怪，這樣的東西怎么會進化為垃圾？”

　　Moir和著名的阿爾茨海默病研究專家E.Tanzi最近發表的一篇文章稱，淀粉樣蛋白-β事實上在腦內發揮著一種保護作用。他們發現隱藏在阿爾茨海默病患者體內丑陋斑塊后面的罪魁禍首是一種抗菌肽。

　　這一發現蘊含的意義尚不明確。但是一旦確定淀粉樣蛋白-β的過度產生是有原因的，那么，控制淀粉樣蛋白-β的水平，阻止淀粉樣蛋白的效果將會變得非常危險。

　　而其他的研究者認為，鈣的不平衡會殺死神經，促進淀粉樣蛋白-β的聚集，這就意味著阻斷淀粉樣蛋白將不可能阻止阿爾茨海默病的進展。其他的假設則認為，不同的氧化物質才是罪魁禍首。

　　除了上述的不確定性之外，近年來，已經有多只高規格的針對淀粉樣蛋白-β的藥物以失敗告終。今年年初，MyriadPharmaceuticals在Ⅲ期臨床失敗后，終止了tarenflurbil的開發，這是一只抗炎藥物后來被選作γ-分泌酶抑制劑。

　　針對多個靶標？

　　正在進行的臨床試驗也表明，僅清除淀粉樣蛋白-β不足以延緩阿爾茨海默病的發展。對參加Elan公司AN1792臨床試驗的患者進行了5年的隨訪之后發現，這只疫苗能誘發某些患者體內的抗體應答，但是對其中的8人進行尸檢后發現，雖然體內的淀粉樣蛋白-β水平比較低，但是神經仍然在繼續死亡。

　　據最近在柳葉刀神經學發表一篇文章，由輝瑞和強生公司合作開發的bapineuzumab的Ⅱ期臨床試驗中，阿爾茨海默病患者腦內的淀粉樣蛋白斑塊減少了25%。但是，患者的認知功能并沒有得到改善。

　　對阻斷淀粉樣蛋白途徑的藥物進行研究的科學家們對上述問題也表示認同。

　　但是這些科學家們指出阻斷淀粉樣蛋白-β產生的小分子藥物的初期研究中確實存在一些瑕疵。特別是，許多研究者們懷疑Myriad公司的tarenflurbil是否能命中靶標。2007年，加利福尼亞大學開展了一項研究，該研究的研究者DouglasR.Galasko認為，患者使用tarenflurbil后，腦脊液中的淀粉樣蛋白-β水平沒有出現任何變化，這意味著這只藥物并沒有真正抑制γ-分泌酶。

　　因此，除非有更多和更好的數據，否則，學術研究者們將繼續對目前正處于臨床試驗中的藥物的前景保持謹慎。“我認為，目前正在開發的藥物中，沒有任何一只藥物能成為靈丹妙藥，”紐約大學阿爾茨海默病研究中心StevenH.Ferris教授如是說。他認為，要延緩阿爾茨海默病的進展需要針對多個靶標的藥物聯合使用。但是，絕大多數研究者認為淀粉樣蛋白假說仍然值得一試。

　　與此同時，研究者們正在尋找下一輪的靶標。最明顯的就是tau蛋白，這種蛋白組成神經內的亂團。實驗數據顯示，出現癡呆行為的小鼠中，當tau蛋白水平下降時，淀粉樣蛋白斑塊和亂團會得到改善，Gandy指出。但是，tau蛋白的存在如此普遍并且參與諸多的功能，因此開發針對該蛋白且比較安全的藥物非常困難。

　　盡管面臨無數的挑戰，但是來自學術機構和制藥行業的研究者們希望下一個5至10年內能獲得一系列新的藥物，將產生可以混合和匹配并開始調節阿爾茨海默病進展的藥物。

　　事實上，那些為阿爾茨海默病耗費大半生心血的科學家們仍然比較樂觀。“這個領域即將迎來一場革命，”Elan公司的Schenk說道。讓他感到鼓舞的是，人們對藥物測試的能力更加理性，對阿爾茨海默病基礎生物學的知識更加透徹。”

來源：醫藥經濟報

　　版權及免責聲明：凡本網所屬版權作品，轉載時須獲得授權并注明來源“中國產業經濟信息網”，違者本網將保留追究其相關法律責任的權力。凡轉載文章，不代表本網觀點和立場。版權事宜請聯系：010-65363056。

延伸閱讀