ARB類降血壓藥物安全性受廣泛關注

　　美國研究人員Sipahi等在《柳葉刀?腫瘤學》六月刊上發表的一項薈萃分析稱：血管緊張素受體拮抗劑（ARB）在治療高血壓的同時，新診斷的癌癥風險會略微增加。

　　這一論文一經發表，在業界引起廣泛關注，國內外高血壓組織特別就此發表了相關聲明，我國高血壓病防治專家在接受本報記者獨家采訪時表示，要慎重看待這一薈萃分析結果。

　　事因：

　　薈萃分析發現ARB類藥增加患癌風險

　　2010年6月14日，《柳葉刀?腫瘤學》發表的Sipahi等的薈萃分析，主要選擇性收集了過去8年內發表的5個大規模隨機對照試驗（RCT），包括Life、Ontarget、Profess、Transcend以及Charm-overall。其主要結果如下：ARB組比對照組新發腫瘤增加（7.2%對6.0%，有統計學意義）；而腫瘤死亡兩組間無差別（1.8%對1.6%，無統計學意義）。這表明服用ARB類藥物的患者在用藥4年中被診斷出新發癌癥的幾率要比未服用該藥的患者高出1.2%。作者的結論是：“本薈萃分析可能提示ARB伴隨新發腫瘤輕微（modestly）增加，但基于數據有限，無法得出某一種特定藥物與癌癥發生風險有確切相關性。”

　　研究者指出，研究資料尚不足以證明，是此類藥物中的某一特定藥物提高了患病風險，還是所有此類藥物都有所謂的同類效應。

　　美國克里夫蘭醫院心臟病學家史蒂文?尼森在一篇評論中稱，這一發現“令人不安且具有爭議性，并向醫學從業人員和監管部門提出了有關藥物安全的重要課題”。他說，藥物監管部門需要更密切關注ARB類藥物的用藥風險，醫生為患者開具ARB類藥物也應更加慎重。

　　另一些專家則強調，由于目前尚無確切醫學臨床證明ARB降壓藥與癌癥新發率有關。因此，高血壓患者應繼續服用此類降血壓藥。

　　英國癌癥研究會的馬丁?萊德威克在一份聲明中稱，現階段尚無充分的證據可以得出ARB降壓藥如何影響癌癥新發率的確切結論，仍需要進一步的研究。

　　回顧：

　　多個大型研究證明其安全性良好

　　據了解，在這一薈萃分析中，86%的患者服用的是替米沙坦，而該藥是在全球范圍內被研究最多的藥物之一，相關臨床研究納入的患者人數已經超過5萬例。在ONTARGET、PRoFESS和TRANSCEND這三項長期臨床終點研究中，部分患者的隨訪期長達5年之久。在對來自這些研究的數據進行嚴格評估之后的結論是：接受替米沙坦與腫瘤風險增高無相關聯系。

　　所有替米沙坦研究均將具有與年齡和合并癥相關的心血管風險因素的患者納入考察范圍。特別是在ONTARGET研究中，納入了超過2.5萬名患者。替米沙坦組與雷米普利組相比，患者惡性腫瘤發生率無顯著統計學差異。在納入6000名患者的TRANSCEND研究中，也未發現具有統計學顯著性的差異。在另一項納入超過2萬名患者的大型臨床研究PRoFESS中，替米沙坦組中發生惡性腫瘤的病例數少于安慰劑組。基于所有3項研究的數據分析，也未觀察到替米沙坦與惡性腫瘤有關。

　　據了解，上述薈萃分析的結論主要是基于替米沙坦和血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）雷米普利聯合治療的數據，而非研究中的單一藥物治療組。而在ONTARGET研究中，替米沙坦和雷米普利聯合治療組中惡性腫瘤風險確實略有增高。但值得注意的是，替米沙坦產品說明書中并不推薦將替米沙坦與雷米普利等ACEI聯合使用。
組織聲明：

　　患者不要隨便停藥

　　在這份薈萃分析剛剛發表后，美國高血壓學會（ASH）和中國高血壓聯盟等組織均很快發表了聲明，提出患者不要因為這一分析結論而擅自停藥。

　　美國高血壓學會在6月14日，即這篇論文發表的當天發表聲明指出：“作者提出了一種假說，ARB類藥物可能導致新發癌癥風險略有增高。然而，目前這些數據沒有任何理由被認為是確定的。因為這些數據是一項由多個研究數據薈萃分析的結果，而這些研究是關注ARB類藥物對于心血管的作用，而不是為了評估癌癥相關性問題。”

　　該聲明強調：“患者不應根據媒體報道擅自停用ARB類藥物，更重要的是患者應該向其處方醫生咨詢，ARB類藥物已經被證實對于高血壓及心血管疾病患者有明確的獲益，可以降低心血管死亡、心肌梗死及卒中風險。”

　　中國高血壓聯盟隨即也發表了意見：“該薈萃分析中作者提出了一種假說：ARB類藥物可能導致新發癌癥風險略有增高。然而，該薈萃分析有很多局限性，這種假說更有很多不確定性。作者自己在文章中也明確指出：‘given the limited data，it is not possible to draw a conclusions about the exact risk of cancer associated with each particular drug’（因數據有限，無法得出某一種特定藥物與癌癥發生風險有確切相關性）。此外，這些數據是由多項研究數據薈萃分析的結果，而這些研究的目的是關注ARB類藥物對于心血管的作用，而并不是評估ARB與癌癥是否有關（因此對癌癥診斷的準確性很差）。目前，根據薈萃分析的單項研究結果得不出ARB引起癌癥危險的任何結論。”

　　意見同樣強調：“目前患者絕不能根據某些媒體的報道擅自停藥，尤其不能在沒有醫生指導的情況下隨意地撤藥、換藥。如擅自停藥反而可能導致嚴重的后果。因為循證醫學證據及長期應用經驗已經證實：ARB類藥物對于高血壓及心血管疾病患者有明確的療效，可以降低心血管死亡、心肌梗死及卒中風險。而且有很好的安全性和耐受性。”

　　專家建議：

　　對藥物安全性應該給予足夠關注

　　記者就這一薈萃分析所產生的一些疑問采訪了我國著名高血壓臨床用藥方面的權威專家——中國醫學科學院阜外心血管病醫院頊志敏教授。他說，在循證醫學時代，應該科學、嚴謹地對待各種研究信息。最具參考價值的研究信息按可靠性排序為：權威的臨床指南、設計嚴密合理的大規模隨機對照試驗（RCT）、公認的客觀準確的薈萃分析。薈萃分析屬于“二次分析”，也就是利用統計方法，將相應的RCT放在一起進行“再創作”，高水平的薈萃結果具有一定的參考指導意義。然而，也可能會出現各種質量不高甚至誤導性的“二道販子式”的文章。譬如還讓人記憶猶新的是當年有些人曾分別通過薈萃分析得出“鈣拮抗劑、他汀類藥物等可引起腫瘤增加”的結論。他認為，真正公認的客觀準確的薈萃分析應該具備：所選RCT研究的客觀、隨機及連續性；各試驗之間的研究目標和觀察終點接近一致性；入選和排除標準以及方法學具備相近性；入選對象的重要臨床基線特征類似性；資料具有可比性等。具備這些條件才能保證薈萃入選資料的公正、客觀、相容性，才能最大限度地減少統計計算的各種偏倚和誤差。另外，可靠的高質量薈萃的重要方法應該是，將被薈萃的RCT的相應數據庫直接打開融合后再進行，而不是從文獻抄取幾個數據均值簡單相加就計算。

　　因此頊志敏教授認為，這篇薈萃分析有一定的局限性，尤其是方法學不可靠。他列出八點理由：在超過2000個發表的ARB臨床試驗中，僅選5個試驗列入了此薈萃分析；作者對一組并非以研究腫瘤作為主要臨床終點評估的試驗，進行了腫瘤的薈萃分析；一些研究只報道了腫瘤引起的死亡，未能包含更復雜的信息，即特定的關于新發腫瘤的報告等；入選的各個試驗對腫瘤診斷的評判標準不統一；研究的設計和分析并無腫瘤學專家參與；作者沒有任何相關試驗患者的個體資料，因此他們的分析無法考慮到腫瘤進展的時間，而這是很重要的，因為腫瘤有潛伏期；由于缺乏患者的個體數據，因此不能檢測那些如性別、年齡和吸煙等潛在重要影響因素的作用；此薈萃分析將不同治療和不同對照藥合并在一起分析，比如將8502例ARB+ACEI聯合用藥的病例都放在了ARB組來與ACEI對比分析，顯然是不合理、不可靠的，這樣的結論只能對安全性分析帶來誤導。

　　頊志敏教授說，根據該薈萃分析所選的單項研究結果得不出ARB引起癌癥危險的任何結論。據他介紹，美國的高血壓學會及中國高血壓聯盟發表聲明之后，近日國內外的很多專家都建議：目前患者絕不能根據某些媒體的報道擅自停藥，尤其不能在沒有醫生指導的情況下隨意地撤藥、換藥。如擅自停藥反而可能導致嚴重的后果。他提醒說，作為臨床醫生在解讀臨床試驗時一定要小心，不能根據某一單項薈萃分析的結果就否定了有很多循證醫學證據支持的ARB這一類常用降壓藥物。

　　頊志敏教授同時強調，對于所有藥物的各種嚴重不良反應，都應該時刻引起高度警惕。在臨床用藥的實踐中，國內外的官方藥監部門會實時監控常用藥物的嚴重不良反應，一旦在一定數量的處方中出現嚴重不良反應的集中發生趨勢，會隨時權威發布藥物警戒信息。譬如2001年的西立伐他汀，因為劑量過大以及合用吉菲貝齊而引起了幾百萬張處方中集中出現52例橫紋肌溶解及死亡的病例，當時美國FDA及時發布信息，使其及時撤市。

來源：藥品資訊網信息中心

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