轉化醫學引領未來醫藥研究新方向

　　日前，以“轉化醫學：醫療資源整合與創新”為主題的第十屆北京生命科學領域學術年會在京召開，參會人員圍繞傳染病和腫瘤兩大領域的轉化醫學問題展開深入研討。會上，多位院士和專家呼吁，轉化醫學已經成為現代和未來醫學研究的主要模式，我國應加強轉化醫學研究，架起實驗室和病床之間的溝通橋梁，讓基礎研究成果更好更快地服務于臨床，造福于患者。

　　當前備受關注新領域

　　近年來，基因組、蛋白質組等分子生物學技術的不斷創新和生物信息學在生命科學領域的廣泛應用，為生命科學研究帶來了前所未有的深度和廣度；但同時也使基礎和臨床研究的距離加大，生命科學研究之間的許多成果都未被及時應用到臨床。在這種背景下，致力于彌補基礎研究與臨床研究之間的鴻溝和屏障的轉化醫學應運而生。

　　中國工程院院士、國家重大科技專項“傳染病防治”總設計師、中國預防醫學科學院病毒研究所侯云德研究員介紹，轉化醫學的概念，是2003年由美國EA. Zerhouni在美國國立衛生研究院路線圖計劃（NIH Roadmap）中提出的，其核心是要將醫學生物學的實驗室基礎研究成果和創新發現迅速有效地轉化為可在臨床實際應用的理論、技術、方法和藥物，使實驗室到病房或臨床（簡稱B2B）之間密切溝通。他強調，轉化醫學架起的這座從基礎到臨床的橋梁，不是單向的，亦不是封閉的，而是雙向、開放的：一方面，實驗室的研究成果，要迅速有效地應用于臨床實際；另一方面，臨床的需求和問題，又要能及時地反饋到實驗室，以進行更深入的研究，它是一個循環向上、相互促進、不斷提高的研究過程。侯云德一再重申：“轉化醫學并不是醫學上的一個新分支，而是指導醫學研究和發展的根本方針。”

　　轉化醫學不僅是NIH的發展路線圖，而且也是整個醫學發展的路線圖，是醫學研究和發展的必由之路，它應該成為現代和未來醫學研究的主要模式。侯云德談到，現在，美國已經在38所大學建立了轉化醫學研究中心，在2012年以前這一數字將會達到60個以上。每年僅NIH資助轉化醫學研究的經費就達5億美元。今年，奧巴馬政府更加大了在轉化醫學方面的投入，藥廠的投入就更大了。此外，英國亦已投入4.5億英鎊用于轉化醫學研究；歐洲共同體為此計劃投入60億歐元。目前，為了促進轉化醫學的發展，世界上各主要的核心期刊都開辟了轉化醫學專欄，同時還出版了《Science Translational Medicine》、《J.Translational Medicine》和《Translational Research》3本國際性專業雜志。最近幾年，有關轉化醫學的論文已近65000余篇。轉化醫學越來越受到世界的關注，已經成為世界醫學研究一個新的起步點和著力點。

　　當前，我國的轉化醫學研究還處于未成熟階段，目前還沒有建立轉化性研究中心的大型計劃出臺，轉化醫學的發展亦受到各方面的影響和限制。但侯云德談到，我國正在努力改善這一現狀，重視程度逐漸提高，比如國家重大科技專項的實施就是轉化醫學研究的具體體現，即將關鍵產品、關鍵技術、關鍵工程轉化為為人民健康服務。

　　探索臨床治療新方法

　　轉化醫學研究打破了基礎醫學與藥物研發、臨床醫學之間固有的屏障，有助于探索新的治療方法，縮短新的治療方法從實驗到臨床階段的時間，提升疾病的診治水平，特別是對于嚴重危害人類健康的腫瘤等重大疾病和慢性病，轉化醫學模式的出現則更為必要和迫切。

　　腫瘤的免疫治療由于具有全身性治療作用、對腫瘤的殺傷作用專一性強、不受腫瘤周期的影響、副作用一般較輕等，被稱為除手術、化療、放療外的第四種治療模式。中國醫學科學院腫瘤研究所所長張友會研究員表示，在腫瘤的免疫治療中，雖有大量的轉化研究，其中不乏有應用前景的，但僅有少數幾種成功用于臨床。對其原因，他認為在于腫瘤的免疫治療轉化研究成果很難通過現行的臨床試驗：一方面，采用新藥臨床試驗的程序和標準對免疫治療進行臨床試驗不合理；另一方面，研究人類腫瘤免疫的動物模型與腫瘤患者的實際情況相距甚遠。腫瘤疫苗包括以自身DC為腫瘤抗原載體的疫苗，由于不易打破宿主運載自身成分的免疫耐受，以及難以抵擋腫瘤誘發的深度免疫抑制，致使臨床療效大多不甚理想。但是，可喜的是，人類腫瘤相關抗原的確立為研究腫瘤疫苗，施行主動特異性的免疫治療奠定了理論基礎。目前，運用單克隆抗體施行腫瘤免疫治療取得了一系列的突破。張友會介紹說，比如Rituximab（抗CD20人鼠嵌合單抗，治療B細胞淋巴瘤）、Trastuximab（抗HER2人源化鼠單抗，治療HER2高表達的乳腺癌）、Cetuximab（抗EGFR人鼠嵌合單抗，治療頭頸鱗癌、轉移結直腸癌）、Bevacizumab（治療轉移結直腸癌、非小細胞肺癌、轉移腎細胞癌等）都已陸續應用于臨床之中。

　　張友會表示，對于腫瘤免疫治療的轉化研究，應集中在以下幾方面：一是繼續大力研制針對腫瘤相關抗原的新型單抗，對已有的鼠源單抗進行人源化改造，改進生產工藝，降低成本和藥價；二是提高主動特異性免疫的療效，深入揭示腫瘤生長過程中免疫負調控占優勢的機制和克服的方法，將其用于疾病的早期，清除播散的瘤細胞，并研究與其他生物治療方法（如與溶瘤病毒）的聯合應用；三是創立適用于研究人腫瘤主動特異性免疫反應的動物模式，創建適用于檢驗免疫治療效果的臨床試驗模式；四是大力開展以腫瘤干細胞表面標志為靶分子的免疫治療。

　　開拓預防醫學新途徑

　　中國工程院院士、生物芯片北京國家工程研究中心主任程京教授主要從事DNA芯片、蛋白芯片、細胞芯片等的研究開發。他在報告中也一再強調了基礎研究要與臨床密切結合的觀點：“10前我剛回國后，跟解放軍302醫院一起開發傳染病診斷的生物芯片。我們與科研人員一起研究并拉了個待檢病原體的清單，之后拿給臨床大夫看，結果大夫說這個用不著，那個我看一眼病人就知道是怎么回事。我體會到做了半天是在浪費時間和精力。經歷那次教訓之后，我知道做科研一定要跟臨床一線的大夫合作，他們才能真正提出需要科研幫助解決的問題，并幫助驗證你的工具、你的途徑是否能達到臨床的要求。”

　　其中，耳聾的早期診斷治療就是程京的研究團隊將轉化醫學運用于預防醫學領域的一個典型案例。耳聾是影響人類健康和造成人類殘疾最常見的原因。我國聽力殘疾者近3000萬人，7歲以下的聾兒約有70萬。解放軍總醫院提供的我國耳聾遺傳概況數據表明，每1000個兒童中，有1~3名受耳聾困擾。研究發現，50%~60%兒童感音性耳聾歸結于遺傳因素；75%~80%遺傳性耳聾為常染色體隱性遺傳，18%~20%為常染色體顯性遺傳，其余為線粒體、X-連鎖、Y-連鎖或染色體疾病。令人鼓舞的是，最常見的一些耳聾基因已經找到。更為重要的是，中國人群中最常見的基因突變也被找到，如21%耳聾患者可以檢出GJB2基因突變，15%重度耳聾患者可以檢出SLC26A4基因突變，4%耳聾患者可以檢出導致藥物性耳聾的線粒體基因突變。

　　以往，臨床醫生對于耳聾的預防可采取的辦法很少，而且效果不佳。但是基因科學的發展使耳聾的檢測、預防、治療成為現實。由生物芯片北京國家工程研究中心與中國人民解放軍總醫院聾病分子診斷研究所共同開發“遺傳性耳聾基因芯片檢測系統”，結合了傳統測序技術和基因芯片技術的優勢，可以同時快速準確地對與遺傳性耳聾密切相關基因的突變位點進行測序，幫助臨床醫生從病因學角度輔助進行耳聾診斷，幫助耳聾患者找出確切病因，同時也可以指導患者用藥、評價電子耳蝸療效、指導生活注意事項、指導生育等等，為耳聾出生缺陷的“早發現、早預防、早治療”提供了有效手段。據了解，從2007年4月正式進入臨床以來，技術已為3000多個聾病患者作了基因檢測，找到其耳聾基因上的病因，同時還為幾百對家族中有耳聾患者的育齡夫婦作了耳聾基因篩查，使這些家庭規避了生育聾兒的風險，獲得了健康的孩子。

　　程京表示，若把前瞻性研究的目標鎖定在患者身上，強調疾病的早期檢查和早期評估，并據此進行科研選題和研究，在獲得成果的同時開展轉化研究，使成果迅速用于臨床，再根據臨床效果開展深層次的研究，一旦這條雙向通道打開，將會促進基礎研究成果快速為臨床醫學服務。

　　改變新藥研發舊模式

　　當前，轉化醫學正從一種概念演變為推動新藥研發的引擎。實施轉化醫學研究不但影響醫藥企業的新產品研發過程，也會對研發機制產生深遠的影響。賽諾菲-安萬特中國公司研發中心新藥研發總監張愚談到，目前，多家大型跨國制藥企業紛紛調整了新藥研發策略，在轉化醫學方面投入更多的人力和資金，以期占領制高點。

　　張愚表示，制藥企業面臨的壓力越來越大，除了監管部門的管理越來越嚴、仿制藥的競爭越來越激烈、人才的流失越來越嚴重等外部因素外，最重要的壓力是研發與產出的比例越來越失衡，年銷售額10億美元以上的“重磅炸彈”藥物的出現越來越難。張愚分析，新藥研發的成功率越來越小，其原因在于：難治性疾病或復雜性的疾病，通過單個藥靶難以達到治療作用，而往往需要針對多個靶點才起作用，相應加大了研發的難度；以前的研發往往強調藥物的療效，現在不僅要求新藥的療效有明顯的優勢，而且更加重視藥物的安全性。更重要的是，傳統的轉化研究鏈制約作用日漸突出――現有的動物疾病模型和安全性評價研究結果還不能完全適用于人。有資料顯示，新藥研發的最高失敗概率（1981~1992年為50.4%）發生在Ⅱ期臨床研究，大多數對實驗動物有良好效果的新型化合物運用于人體都不能發揮作用。

　　“這種投入多而產出少的現狀說明我們傳統的新藥研發模式不行了！”新藥的研發隔離于臨床在實驗室中進行，而當需要進行安全測試和臨床試驗時才被扔過那道厚重的隔離墻。張愚認為，原來那種從新化合物發現到動物實驗再到臨床研究的傳統研發模式需要調整。而按轉化醫學的研究模式，傳統的結構流程將被打亂，原來垂直的各個單元將被調整為以患者為中心形成的一個圓，從圓心不斷輻射到各個單元互相進行信息交流，早期的臨床試驗也將被納入到藥物發現階段，以患者為中心來指導整個研究過程。而這種模式更突出了4P（預測性、預防性、個體化、參與性）的醫學發展趨勢，特別強調了個體化治療。他舉例說，癌癥的傳統治療手段不外乎手術、化療等，現在通過遺傳背景、基因型的研究，有望達到個體化治療。如他們開發的某種專門阻止癌細胞DNA修復的藥物就是針對三陽性乳癌患者的，而國外20%以上的乳癌患者屬這種類型，傳統的治療藥物對其效果不好。

　　專家們表示，轉化醫學研究將藥物創新的基礎研究與臨床前和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期臨床研究直至新藥上市的過程連接成一個系統工程，對提高新藥研發效率十分重要。

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