丙肝用藥：一個需求遠未滿足的大市場

　　丙型肝炎病毒（HCV）感染是一個重大的世界性健康問題。據目前世界衛生組織估計，全球約有1.7億人（約占全球人口的3%）是慢性感染者，并且有發展成肝硬變和/或肝細胞癌的危險。因此，迄今HCV感染一直被列為全球抗病毒市場最大的、未能滿足醫療需求的部分之一。

　　自1989年Chiron（凱龍）公司的研究人員發現丙型肝炎病毒以來，隨著IFN（干擾素）單獨治療和現時推薦的聚乙二醇化IFN-&alPHa;（由先靈葆雅公司開發）和利巴韋林（ribavirin，由山德士/梯瓦公司開發）的引入，抗HCV治療的開發取得顯著的進步，達到持續抗病毒應答病人的比例明顯增高，而且最重要的是，利巴韋林還防止了抗病毒治療結束后的復發。

　　盡管如此，與HCV有關的發病率和死亡率預期還在升高，因而，患者迫切需要更有效和能良好耐受的治療藥，尤其是因為IFN-&alPHa;和利巴韋林難治性的病人比例不斷增加。目前，靶向新作用機理、第二代分子、合并治療和新給藥途徑的疫苗和新抗病毒藥的設計，以及一些新的候選藥物正在越來越吸引投資者的注意。此外，投資者也希望以互補性方法和依據基因型、病毒負荷和早期病毒應答個性化處理的合并運用能夠改善預后。

　　出現新藥物靶的

　　直接抗病毒藥中，對NS3蛋白酶、NS5B聚合酶和病毒RNA的抑制劑的研究成為重中之重。

　　目前，臨床醫療界尋找新的治療藥物的目光，正集中在靶向這種病毒編碼酶結構組分的直接抗病毒藥或靶向宿主細胞組分（如免疫調節劑）等間接的抗病毒藥方面。其中在直接抗病毒藥中，對NS3蛋白酶、NS5B聚合酶和病毒RNA的抑制劑的研究成為重中之重。然而，其他的潛在靶的，如結構蛋白E2（對細胞進入抑制劑）、NS3解旋酶、p7離子通道和多功能NS5A蛋白也有一些產品已進入到臨床前研究中。

　　為開發新的、專屬性抗HCV藥物，對HCV生命周期（特別是基因組組構和多蛋白加工）的了解至關重要。幾只所謂HCV專屬性靶向抗病毒治療（STAT-C）藥物的開發，就是靶向這個生命周期的特定階段，以抑制病毒的潛在過程，包括病毒進入宿主細胞、蛋白酶解加工、RNA復制和新病毒粒體的裝配和釋放。

　　在開發的新藥中，最有希望的是蛋白酶和聚合酶抑制劑。靶向RNA治療如反義寡核苷酸、核酶和小干擾RNA（siRNA），其靶向結構在體外都顯示出對HCV生命周期有抑制作用，但在體內則不然。值得說明的是，到目前為止，尚無對HCV有預防作用的疫苗出現，但廣泛的研究表明，一種重組疫苗在黑猩猩體內出現了令人鼓舞的結果。

　　在專屬性抗病毒藥中，非結構蛋白3（NS3）蛋白酶抑制劑是在開發中走得最遠的。HCV是一種單股、正鏈RNA病毒，它被蛋白酶裂解（包括NS3）生成10個病毒蛋白。NS3活性對病毒復制是絕對必需的。幾乎可以肯定，蛋白酶抑制劑將是到達市場的第一只靶向抗病毒藥。Vertex公司的NS3抑制劑telaprevir之所以引起強烈興趣，不單是由于其優異的作用強度（臨床顯示，經幾天治療后病毒RNA中位減少了3.4~4.8log），而且因為它把現有藥物的治療時間減半，這將是獲得FDA最終批準的關鍵。

　　走得最遠的蛋白酶抑制劑

　　兩只不同類別的化合物通過不同的作用機制都對NS5B聚合酶有抑制作用。

　　勃林格殷格翰公司研發的蛋白酶抑制劑類化合物BILN 2061的臨床試驗顯示，在用藥的48小時內，HCV負荷至少減少2～3 log10。然而，它的臨床開發因明顯的副作用而被叫停。而另一項臨床研究表明，單獨用蛋白酶抑制劑或與聚乙二醇化干擾素-&alPHa;（peg IFN-α）聯用，能顯著減少血清HCV RNA。

　　兩只不同類別的化合物通過不同的作用機制都對NS5B聚合酶有抑制作用。首先是直接抑制引起鏈終止活性部位的核苷聚合酶抑制劑，例如MK-0608、R1626、PSI-6130和它的前藥R7128；而兩種在開發中最領先（Ⅱ期臨床后期）的蛋白酶抑制劑為telaprevir和boceprevir。Valopicitabine（Idenix公司開發）是首只進入Ⅱb期臨床試驗的聚合酶抑制劑，但最近它在美國的臨床試驗被暫停，因為FDA對它的安全性表示擔憂。這些藥物對HCV基因型1病人有明顯的抗病毒活性。

　　臨床前研究也顯示，這些靶向HCV RNA聚合酶的藥物能顯著減少血清HCV RNA51。而臨床研究也顯示，NS5B抑制劑無論是單獨用還是與聚乙二醇化干擾素-alpha聯用都有抗病毒作用。然而，由于對其安全性的擔憂和不利的危險-利益比，幾種聚合酶抑制劑包括HCV-796（ViroPharms和惠氏公司開發），BILB 1941（勃林格殷格翰公司開發）和valopicitabine（Idenix公司開發）的研發都被暫停。

　　免疫調節劑的抉擇

　　CPG10101的病毒性肝炎適應癥的開發已經停止，轉而放在更有希望的抗癌方面。

　　免疫調節劑靶向細胞免疫應答，后者在HCV感染中扮演重要角色。包括通過誘導或調節細胞因子應答產生和/或促進有效免疫應答的藥物，如toll樣受體（TLR）激動劑，其在初期的臨床研究中顯示出抗病毒效果。

　　在一項Ⅰb期臨床試驗中發現，HCV基因型1病人接受Coley公司的CPG10101至少1mg，每周2次共4周，出現IFN-α和其他免疫應答標記增加，以及HCV RNA水平平均下降1 log10。但迄今未見有持續抗病毒應答改善的報道。

　　Coley公司開發的TLR7和TLR9激動劑目前臨床試驗已告暫停，并停止進一步開發CPG 10101用于病毒性肝炎，而重點放在這個化合物更有希望的抗癌方面。此外，出于臨床前的安全問題（誘發動物廣泛的炎癥應答），Anadys公司也停止了TLR7激動劑的開發。

　　總結

　　由于HCV序列廣泛的多樣性，因此，開發對這種病毒有效的預防疫苗現階段還存在困難。目前的標準治療可以說還存在著不少缺陷，且常引起副作用。因而，尋求更有效的和更少副作用，且具有不同作用機理的新藥更感迫切。因為HCV治療的最終目標是完全消除所有病人體內的HCV病毒，所以需要新型的抗HCV感染藥及新治療戰略。

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