高效原料藥驅動制造工藝變革

　　在醫藥研發領域，最近幾年廣受關注的是抗體藥物偶聯物（ADC），該類藥物包括小分子、細胞毒性有效載荷物以及抗體連接肽，這些藥物的設計都提供了有效的載荷物靶向作用于癌細胞，同時減少對正常細胞損害的可能性。
　　

　　由于抗體藥物偶聯物能夠對高效原料藥靶向遞送至特定腫瘤細胞（或其它有問題的細胞），因此引起了制藥行業極大的興趣，引致抗體藥物偶聯物的開發數量呈現快速增長，并成為高效原料藥市場增長的主要驅動力。越來越多的抗體藥物偶聯物和高效原料藥的出現，對多用途大型制造設備交叉污染的預防，以及保持較大規模純化帶來了挑戰。
　　

　　單次使用系統升溫
　　

　　迄今為止，大多數高效原料藥（HPAPIs）的開發都是用于治療癌癥，如細胞毒素和細胞生長抑制劑，尤其是酪氨酸激酶抑制劑及其衍生物所占比例很大。然而，部分藥物如激素、麻醉劑和類維生素A等原料藥，亦屬于高效原料藥。此外，雖然高效原料藥一般都認為是小分子藥物，但包括印度海特羅制藥（Hetero）法規事務經理SrinivasAchanta在內的業內人士都認為：8小時以內，職業接觸限值（OEL）不超過10μg/m3的許多生物制品原料藥職業接觸限值指勞動者在職業活動過程中長期反復接觸，對絕大多數接觸者的健康不引起有害作用的容許接觸水平，是職業性有害因素的接觸限制量值，根據一般的指導原則分類，也應歸屬于高效原料藥。
　　

　　諾華賽Novasep是法國一家致力于生命科學產業下游分離純化工藝解決方案的公司，該公司技術業務開發經理JeffMarcoux表示，單次性使用的制造技術在小規模高效原料藥產品，如抗體藥物偶聯物的應用正在升溫。
　　

　　另一種重要趨勢是，便攜式專用設備正在得到廣泛的接受，包括適用于小規模高效原料藥產品（如抗體藥物偶聯物的有效載荷物）生產的單次性使用的和永久系統，職業接觸限值甚至比8小時10μg/m3低。另外，采用單次性使用的設備和技術能起到控制交叉污染以及作為基于風險方法的最大允許殘留量MACO。

　　
　　所有的高效原料藥制造的必須條件，不僅需要防止操作者接觸到化合物，還應該防止污染和先前生產或同時正在生產的不同產品不慎遺留下的殘量。雖然現代高效原料藥設施可以滿足今天的要求，但仍然需要不斷提高這些技術，進而向前發展。
　　

　　為了達到這個目的，制造商同樣需要關注生產和處理方法，包括一次性使用的系統和/或新的技術，為防止原料藥的交叉污染提供保護。這樣的保護系統必須著眼于清潔和去除方法。而且隨著作為多用途產品設施的出現，造成高效原料藥污染風險也會越大，此時新技術的發展顯得越來越重要，在世界各地越來越多被應用到實踐中，以滿足對這些產品不斷增長的需求。
　　

　　純化的挑戰

　　
　　抗體藥物偶聯物的有效載荷物含有復雜的化學結構小分子。因此，這些分子的純化從安全、健康和環保，以及工藝方面的角度來看，是具有很大的挑戰性。JeffMarcoux表示："用于抗體藥物偶聯物有效載荷物的合成化學方法制得雜質的化學結構常常與所需高效原料藥密切相關。因此，傳統的純化工藝，如結晶或低壓硅膠柱層析，往往存在缺陷或導致不可接受的損失發生。"諾華賽已經發現，高效液相色譜法（HPLC）純化技術特別適于這一類化合物，確保操作條件下強大的、放大的和可重復的純化。
　　

　　JeffMarcoux還指出，由于在抗體藥物偶聯物制備過程中，有效載荷物與抗體偶聯后雜質的跟蹤是一個挑戰，大部分的抗體藥物偶聯物純度控制發生在有效載荷物階段。即在這個階段制造工藝中的偶聯和非偶聯雜質的控制。保持大規模的純化步驟，如色譜法，也具有挑戰性，而且非常重要。因此，實施適當的設施和設備控制，以確保這些操作可以得到妥善處理。

　　
　　適當的工藝設計過程

　　
　　實際上，適當的工藝設計對整個高效原料藥生產操作過程是至關重要的。大多數高效原料藥和抗體藥物偶聯物的有效載荷物在臨床和商業上的需求只是小量，一些達到GMP規范的高效原料藥和有效載荷物的生產甚至是克級別的，因此，對制造設備極具挑戰性。
　　

　　利用靈活和小型設備，包括玻璃設備，進行限制/控制始終是個挑戰，這要求研發者為每項工藝和每個單元量身定制操作方法。適當的工藝設計開發也是必要的，以確保該工藝適合設備和后期放大規模生產的能力。不論是高效原料藥，還是非高效原料藥，制造工藝都必須面對按比例放大的技術問題。目前面臨的最大的問題是，確保適當的工藝控制措施，確保能夠進行規模化生產，以及在開發過程中可實施任何限制。
　　

　　高效原料藥生產還有一項更大的挑戰是粉末和固體的處理，當規模為幾千克時處理起來相對簡單，但如果規模較大時就難以處理了。另外，必須實現適當的清潔方法，在多用途設備中以達到所需的限制殘留量。此時，提供非常低的檢測限的分析方法是很有必要的，這可以確保達到所要求的殘留量。此外，由于新分類的原料藥往往缺乏數據，所以一定要仔細地通過適當的工藝設計和控制進行管理。

來源：醫藥經濟報

　　版權及免責聲明：凡本網所屬版權作品，轉載時須獲得授權并注明來源“中國產業經濟信息網”，違者本網將保留追究其相關法律責任的權力。凡轉載文章，不代表本網觀點和立場。版權事宜請聯系：010-65363056。

延伸閱讀