中國藥企夾縫求生 抗體藥物崛起任重道遠

　　抗體藥物是近年來備受關注的一類生物技術藥物，具有巨大的經濟價值和社會價值，在腫瘤、自身免疫病、心血管疾病以及感染性疾病的診治方面都取得了不錯的效果。2012年全球銷售額前10名的藥物中，抗體藥物占據半壁江山，且市場銷售額增長勢頭不減。

　　世界各國紛紛投入巨資開發這座“金礦”，全球醫藥巨頭，例如羅氏、雅培、輝瑞等更是不惜重金開發抗體藥物。目前，國外大公司在抗體藥物市場上占據壟斷性地位，擁有絕對的技術優勢，并且通過精心的專利布局，形成專利壁壘、限制競爭對手，為新企業進入行業制造障礙。
　　

　　相比較而言，我國在抗體藥物領域的創新能力相對薄弱，自主研發的品種少，真正能通過臨床試驗并應用在臨床的抗體藥物同歐美等發達國家和地區相比仍存在較大差距。由于消費潛力巨大，中國市場是制藥企業重點爭奪的市場之一。在本文中，筆者對抗體藥物領域中國專利申請情況進行統計，并作簡要分析。所統計專利申請的公開日截至2013年4月10日，相關專利信息均來自國家知識產權局中國專利文獻檢索系統。
　　

　　國外專利申請數量占優
　　

　　1985年至2013年，抗體藥物領域的中國專利申請共有9202件，其中國內申請人共提交了3593件專利申請，占中國專利申請總量的39.05%；國外來華專利申請5609件，占中國專利申請總量的60.95%。國內專利申請獲得授權的為1195件，其中989件處于有效狀態；國外來華專利申請獲得授權的為1360件，其中1078件處于有效狀態。

　　
　　1993年至2012年，抗體藥物領域的中國專利申請總量呈上升趨勢，國內專利申請和國外來華專利申請的申請量逐年遞增。國內專利申請在1998年以前的年申請量均小于50件，1999年達到104件，之后保持穩步增長態勢，2010年的專利申請量高達412件。而國外來華專利申請在1995年已經突破了100件。在專利授權量方面，2007年以前的中國專利授權量整體上逐年上升，且國外來華專利申請的歷年授權量均高于國內專利申請的授權量。從上文不難看出，我國在抗體藥物領域的研究起步較晚，整體水平與發達國家存在較大差距；國內申請人在專利申請方面經驗不足，專利申請文件撰寫質量較低，甚至在提交專利申請之前已經將相關內容公開發表，導致某些有授權前景的專利申請被駁回，這都是造成國內專利申請授權量偏低的原因。
　　

　　我國專利法規定發明專利保護期限為20年，因此1993年后提交的專利申請仍處在保護期內。1993年以來，在抗體藥物領域，國外來華專利申請和國內專利申請的有效率呈現逐漸上升的趨勢，國外來華專利申請的有效率整體上高于國內申請。

　　
　　從抗體藥物領域的國內申請人和國外來華申請人的排名可以看出，在國內申請人中，中國科學院、復旦大學、軍事醫學科學院、浙江大學、中國醫學科學院排名前五，排名前十位的國內申請人中僅中信國健一家企業，排名第八，其余均為高校或科研機構。與國內申請人截然不同的是，排名前十的國外申請人均為專利實施與生產實踐的經營主體——企業，如基因泰克、霍夫曼—拉羅切、諾華、先靈葆雅、惠氏等，它們均為著名的生物科技和制藥公司，其研發、應用以及市場化能力均在國際市場上名列前茅。

　　
　　通過上述分析可以看出，國內申請人的主力為高校和科研機構，反映出我國在該領域科研成果的市場化程度亟待提高。另外，國外企業的創新能力、專利保護能力以及對生物醫藥技術專利的產業化、市場化能力明顯強于國內企業，比如羅氏在我國進行了周密的專利布局，其對中國市場的重視程度很高，我國抗體藥物企業應當予以關注。
　　

　　主要領域專利布局嚴密

　　
　　由于各種疾病發病率、發病機理均存在差異，相應的抗體藥物的研發情況也有不同，在專利方面則表現為申請數量的不同。通過對近年來抗體藥物專利申請在不同疾病類型中的分布情況進行分析，能夠發現各申請人對于抗體藥物的研發熱點，甚至預測未來的研發方向，從而為相關企業以及科研機構有針對性地制定研發策略提供參考。
　　

　　由于同一件抗體藥物專利申請可能涉及多種適應癥，因此各適應癥分支的專利申請量之和大于抗體藥物申請的總量。通過專利檢索可知，抗腫瘤的抗體藥物申請量最高，為4308件；抗感染以及治療免疫或過敏性疾病的抗體藥物專利申請分別以3427件和3206件居于第二、三位；位列第四位的是治療血液或細胞外液疾病的抗體藥物的專利申請，為2618件；位列第五位的是治療神經系統疾病的抗體藥物，其專利申請量較少，為473件。這反映出抗體藥物的研究重點與傳統化學藥物部分重疊，均集中于發病率逐年提高的病癥，所述病癥具有分子生物學研究深入、靶點明確、靶點可選擇性多的特點。

　　
　　對抗體藥物領域主要申請人的專利申請的適應癥進行統計分析，發現國內申請針對的適應癥種類繁多，但每種適應癥的專利申請數量較少。出現這種情況的原因可能是由于國內主要申請人以高校和科研機構為主，其研發團隊資金少、規模小，且各自為政，研發方向難以統一；我國企業尚未形成規模，市場導向不明確。反觀國外來華申請人則是以企業為主，其具有清晰的研發方向及專利布局，因此，國外企業抗體藥物的專利申請所涉及的適應癥種類比較集中。
　　

　　國外來華主要申請人針對不同適應癥的專利申請分布與抗體藥物領域中國專利申請的總體分布基本一致，上述5種適應癥同樣是國外來華主要申請人的主要研究方向，其中抗腫瘤藥物的專利申請所占比例相對較高，血液或細胞外液疾病、神經系統疾病則相對較低。不同之處在于，國外來華主要申請人主要側重于針對神經系統疾病的申請，而針對血液或細胞外液疾病的申請量則明顯偏低。總之，國外來華主要申請人一般都會針對各種主要適應癥進行比較全面的專利布局，其基于自身市場定位和研發能力的不同而對各種適應癥的研發投入有所側重，這些都值得國內申請人借鑒和學習。
　　

　　抗體藥物廣闊的市場前景、臨床應用的特異性和有效性，以及我國在新藥創制重大專項及其他方面給予的政策傾斜和扶持，使得國內多家科研院所和制藥公司紛紛加入抗體藥物研發的行列。經過20多年的探索，我國在新型結構抗體的開發、抗體藥物的規模化制備技術和抗體藥物創新等方面均取得了重大突破，某些抗體藥物產品擁有自主知識產權，然而，我國在原始創新方面相對薄弱，自主研發的品種少，真正能通過臨床檢驗并應用在臨床的抗體藥物同歐美等發達國家和地區相比仍存在較大差距。在未來抗體藥物產業發展機遇與挑戰并存的情況下，國內醫藥企業要想趕超國際醫藥巨頭，仍然任重道遠。

　　中國抗體藥如何抵御專利戰？

　　
　　全國每6分鐘就有1人被確診為癌癥，每天有8550人成為癌癥患者，每7至8個人中就有1人死于癌癥……看過這組數據，你是不是也會覺得膽戰心驚？

　　
　　然而，在抗腫瘤效果比較有效的抗體藥物的研發方面，我國企業并不占優勢。記者在采訪中了解到，

　　
　　由于研發起步較晚、基礎薄弱，我國抗體藥物研發企業存在創新能力不足、大規模培養技術相對落后、制劑水平有待提高等問題。雖然還沒有企業或研發機構在抗體藥物技術研發方面形成壟斷，但是對于一些核心關鍵技術，國外醫藥巨頭早已布下了嚴密的專利網，我國企業提交的專利申請數量較少，絕大多數在臨床研究或已經上市的抗體藥物品種是仿制品或仿制改進品，在進入國際市場時，仍然存在潛在專利侵權風險。

　　
　　面對激烈的競爭和國際醫藥巨頭嚴密的攻防，我國醫藥企業應如何應對？如何才能在四起的“烽煙”中謀得一席之地，并打造出中國抗體藥物領域的超級“巨無霸”？業內專家建言，在研發策略方面，持續的資金投入必不可少，同時應利用相對成熟的抗體篩選技術針對已知靶點進行新型抗體篩選，并提交專利申請以加強“專利圈地”。在預防和應對專利訴訟方面，國內企業應攻防結合，積極提交專利申請，并不斷增強應訴能力。
　　

　　國內藥企夾縫求生
　　

　　隨著生物技術的迅猛發展，生物醫藥正成為潛力無限的朝陽產業，而抗體藥物則是其中發展最快的領域之一。由于可以用來治療惡性腫瘤、感染、免疫或過敏性疾病、血液或細胞外液疾病等重大病癥，抗體藥物受到了世界各國的關注，技術發展非常迅速，專利申請量也快速增長。
　　

　　但這些專利申請卻主要集中于美國、日本等發達國家。國家知識產權局于2013年發布了《抗體藥物產業專利分析報告》（下稱《報告》）。該《報告》由國家知識產權局專利局審查業務管理部組織，國家知識產權局專利局醫藥生物發明審查部和專利審查協作北京中心醫藥生物發明審查部（下稱北京中心醫藥部）負責實施。該課題組副組長、北京中心醫藥部主任馬秋娟告訴中國知識產權報記者，截至2013年7月5日，全球涉及抗體藥物技術的專利申請共計6.6295萬項，其中美國的專利申請為3.9536萬項，占全球專利申請總量的一半還多，遙遙領先于其它國家；其次是日本和歐洲，分別為8663項和4043項；中國排名第四，為3846項，與美國、日本等國家相比差距較大。而在抗體藥物領域的中國專利申請中，國外來華申請約占60%，國內申請僅占40%。

　　
　　在抗體藥物研制的關鍵技術領域，我國企業也不具有優勢。以單克隆抗體藥物為例，靶標篩選是單克隆抗體藥物研制的關鍵技術之一。目前，抗體藥物研發的熱點靶標主要有CD20、EGFR、Her2和VEGF等，但這些靶標的國外來華專利申請所占的比例均超過國內申請，其中用于治療惡性腫瘤等疾病的CD20抗體的國外來華申請占國內該領域專利申請的比例更是高達80%，其余來華申請的比例也都超過了60%。

　　
　　據悉，由于有價值的抗原靶點幾乎已經被國外知名企業瓜分完畢，而篩選新的靶點又需要較大的資金投入和完成大量的實驗，且掌握核心技術的公司還依靠外圍專利進一步“跑馬圈地”，在這種情況下，國內抗體藥物產業要想形成一定規模可以說是困難重重，大多數國內相關企業只能在夾縫中求生。
　　

　　“國外藥企在抗體藥物熱點技術領域的專利布局更為成熟，也更為龐大，國內企業的專利申請空間被明顯壓縮。在我國提交專利申請名列前茅的都是國際知名醫藥企業，這些專利申請對我國企業相關產品的影響不容小覷。”馬秋娟表示。

　　
　　國際巨頭攻防嚴密

　　
　　由于生物醫藥行業具有高風險、高投入、高收益的特點，一項好的創新藥從研發到上市可能需要數十億美元。在國際競爭日益激烈的背景下，專利無疑是最有效的保護研發成果的方式，而專利戰則是爭奪市場、遏制競爭對手的有力武器。
　　

　　“目前，國際醫藥巨頭都身懷‘絕招’，采取各種策略和手段將專利訴訟發展為商業競爭的重要武器。”馬秋娟告訴中國知識產權報記者，跨國巨頭比較常用的“絕招”有3種，一是重視專利申請策略，進行組合專利申請；二是在對方專利權即將到期時提前進行藥物臨床試驗和申報注冊以搶占先機；三是以專利侵權訴訟為幌子，打擊對手并獨占市場。不僅如此，在國際市場投資時，跨國巨頭非常擅長結合專利部署，熟悉并靈活運用多種專利防御和專利攻擊技巧，以獲得盡可能多的市場份額和經濟收益。

　　
　　作為“后來者”、處于跟隨階段的我國醫藥企業，也深切感覺到了國外醫藥巨頭的專利包圍圈透出的越來越重的“殺氣”。“國外醫藥巨頭已熟稔專利制度，抗體藥物專利申請已由單個專利逐步發展為組合專利，抗體藥專利申請除了靶點、序列、生產工藝、用途、聯合用藥外，化學制藥領域的晶型、蛋白質領域通用的制劑及純化工藝等都被跨國企業列入抗體藥物的專利保護范圍，專利申請細致到無孔不入。而這些專利組合，可能將競爭對手的一系列產品阻擋在市場之外，造成市場壟斷。”上海中信國健藥業股份有限公司（下稱中信國健）知識產權總監李彩輝在接受中國知識產權報記者采訪時表示。
　　

　　中信國健是我國抗體藥專利申請量排名前十的申請人中的唯一一家企業，目前已提交了100多件專利申請。“我們已有意識地針對抗體藥研發熱點和預期的產品方向進行了專利儲備，并且也在密切關注國外競爭對手的專利動向，盡可能地采取一些應對措施，例如通過提出專利無效宣告請求和第三人意見介入專利申請的審查，但仍然感覺力量薄弱。”李彩輝表示。
　　

　　現實也許還要更加嚴峻。我國企業針對抗體藥物的研發起步晚，企業規模總體較小，國際競爭力弱，不少處于發展初期的中小企業發展艱難。因此，如何在全球化的進程中避開競爭對手的專利“狙擊”，合理有效地構建自己的專利防御體系，成為我國藥企面臨的重要問題。
　　

　　加強“武裝”合縱連橫

　　面對抗體藥物領域“西強我弱”的態勢，我國醫藥企業如何才能在國際競爭中謀得自己的一席之地？
　　

　　“一方面，國家相關職能部門需要加大對于重大新藥創制項目的政策支持，為抗體藥產業發展提供保障，另一方面，國內企業自身需要加強研發與投入，進而逐步構建自己的專利保護網。”馬秋娟介紹，在研發方面，國內企業目前采取的主要是跟隨和模仿策略，雖然有風險，但仍然大有可為。在研發戰略方面，持續的研發投入必不可少。鑒于國內研發狀況以及與國際知名藥企的差距，建議國內企業集中優勢資源，以中下游產品為研發重點，例如對現有專利抗體藥物或已過專利保護期的抗體藥物進行下游研發等。而對于尋找新藥靶點等基礎性研究，則應慎重，應在研發前充分了解國內研發和專利現狀。

　　
　　在企業自身加強研發的同時，合縱連橫也非常重要。“由于目前我國高校和科研院所在抗體藥物領域提交的專利申請較多，企業在實際生產階段有優勢，而大規模生產及制劑生產正是影響我國抗體藥物產業進一步發展的瓶頸，因此，若能加強產學研結合，由相關企業、科研院所共同參與構建產業聯盟，發揮各自的人才優勢，實現部分資源共享，將有助于國內抗體藥物產業發展。”李彩輝表示。
　　

　　另一個不可回避的現實是，雖然我國抗體藥物研發和產業化進程仍然處于初級發展階段，擁有自主知識產權的抗體藥物不多，但隨著我國制藥行業的不斷發展，與跨國巨頭競爭、應對專利訴訟將是國內藥企必須要面對的問題。“認真研究抗體藥領域典型訴訟案例，學習跨國巨頭應對專利訴訟的經驗，提高專利制度應用能力，同時改進專利申請策略，促進專利實施，提升專利應訴能力，都是國內醫藥企業需要加強的必修課。”馬秋娟表示。

來源：醫藥網

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