安全性評價：中藥行業必須承受之重

中藥安全嗎？今年以來這似乎成了一個敏感的話題。

　　繼年初云南白藥被爆含烏頭堿在香港、澳門被收回后，5月份，知名老字號北京同仁堂生產的健體五補丸一個批次查出水銀含量超出上限標準，也在港被責令召回……盡管這些事件背后或多或少都存在“誤解”，但是品牌中藥連遭質疑在業內仍引起軒然大波。近日，中國工程院院士，中藥界權威李連達在中國中藥協會、中華醫學會聯合主辦的“2013中藥注射劑安全性評價及含毒性藥材的中成藥質量控制學術會議”上對此做出了回應，強調中藥并非無毒，也并非沒有不良反應。他說，一些中藥企業的不客觀宣傳已經誤導了患者，也對行業造成影響。中藥安全性已經給全行業敲響了警鐘。李連達也希望，公眾正確認識中藥的安全性。

　　市場放量安全預警

　　據中國中藥協會不完全統計，2012年中藥單品銷售過億元品種已達到350個，超過10億元銷售的品種有十幾個。中藥工業總產值已近4000億元，尤其是品牌中藥備受市場青睞。中國中藥協會副會長張世臣表示，近年來，我國醫藥產業在國家經濟發展中所占比重越來越大，中藥產業在其中占據重要地位。特別是中藥當中的一些大產品、大品種做大做強，推動了中藥產業的快速發展。但值得注意的是，一些含有毒性藥材的中藥品種未經梳理，很多名優大品種的臨床研究比較薄弱，部分產品的臨床前基礎研究沒有跟上現代藥理學、化學的進步步伐。特別是近來一些中藥安全性問題頻發，不僅暴露了許多中藥基礎研究薄弱，存在嚴重不足，同時也警示著中藥再評價、再研究的緊迫性與必要性。

　　國家藥監部門2009~2012年通報的全國藥物不良反應事件數據顯示，2009年，全國發生藥物不良反應63萬件，2010年69萬件，2011年85萬件，2012年120萬件。2009年，中藥不良反應占總報告數的13%，2010年占14%，2012年占17%。從歷年的數據來看，中藥占藥品不良反應總量的15%左右，西藥不良反應始終占80%以上。

　　“逐年增長的不良反應報告數字并不代表藥物不良反應增加，而認為中藥毒性增強更是一個誤解。我國建立不良反應監控中心的時候，不良反應上報率很低，存在大量漏報，有的企業有專門的‘消防隊’聽說哪里發生了不良反應，立刻派人帶著錢去私了，瞞報嚴重。而隨著藥監系統、不良反應監控系統的逐步完善，近兩年不良反應上報率明顯提高，這是企業認識提高和監控系統完善的結果。從某種角度說，不良反應報告增長恰恰說明用藥越來越安全了。”李連達說。

　　李連達認為，通過近幾年國家藥品不良反應通報情況可以得出兩個結論：第一，所有的藥，包括西藥，中藥，大部分有不良反應，中藥安全無毒，無不良反應說法不正確；第二，現在有些人認為中藥安全性問題嚴重，但事實是西藥的不良反應數字遠遠高于中藥，中藥安全性比西藥高。

　　張世臣則指出，中藥不良反應增加與市場增長的關系較大。尤其是國家推行全民醫保以后中藥市場容量增長明顯。今年公布的新版國家基本藥物目錄中，收載的清開靈、參麥、血塞通、血栓通和丹參注射液，以及收載的口服藥鼻炎康片、雙黃連，黃連上清丸、牛黃解毒丸等都存在不良反應。這說明即使國家基藥目錄入選的中藥也都存在正常的不良反應。

　　理性對待合理處置

　　眾所周知，中藥不良反應多集中在中藥注射劑品種上，而從2009年開始原國家藥品監管部門已經啟動了“中藥注射劑安全性再評價”工作，清開靈、參麥、雙黃連、血塞通、丹參等市場銷售前十位品種都相繼開展了安全評價，中藥注射劑安全性已經大大提高。而今年出現的中藥不良反應事件與以往的情況大不相同，原來是由于出現嚴重不良反應，或者致死后引發關注，而今年是還沒有出現不良反應，就從理論上推論出可能出現的問題。

　　北京中醫藥大學教授、國家藥典委員會資深委員季紹良說，這實際上引發了中藥毒性和如何看待毒性的問題。中藥的毒性含義有兩個方面，一個指它的毒副作用，也就是說這個藥對人體的危害。我國頒布過28種有毒中藥材，分為大毒、有毒和小毒，這28種藥材屬于專門管理。另一方面，中藥的毒性還和中藥的偏性有關。有的藥材偏溫、有的偏涼，如果偏性比較強的話，也會對人體產生比較大的影響。比如說上火的人再給他吃熱藥，就是火上加油，所以有“是藥三分毒”的說法。我國根據中藥毒性的復雜性，使用藥物的原則一直堅持安全和有效并重。所以，我們對待中藥毒性既不能視而不見，也不能草木皆兵，要重視風險和效益的比值，重在應合理使用，規避風險，絕不能因噎廢食。

　　事實上，今年被爆出的“不安全”品種有其共性可循，那就是這些品種都為市場青睞，銷量較大，甚至是獨家或保密品種。

　　“這就暴露出了中藥發展中的本質問題，就是企業要想培育大品種，必須把基礎研究做到位，修補瑕疵，能夠經受住市場的檢驗。現在，一些中藥尤其是口服劑型對不良反應和毒副作用語焉不詳，對比西藥的說明書可以看出，中藥說明書是瞞，西藥說明書是盡量多寫。這不僅暴露了中藥基礎研究的薄弱，也暴露了中藥企業不正確的心態，最終搬起石頭砸了自己的腳。”一位業內人士說。

　　國家藥品評價中心主任杜曉曦呼吁，在安全性評價中，中藥企業要以主人翁的態度去做研究，把不清楚的問題弄清楚，只有弄清楚了才能對自己的產品質量做到心里有數；如果我們沒弄清楚，心里就忐忑不安。

　　盡早研究扭轉被動

　　在中國中藥協會專門召開的毒性藥材研討會上，專家們一致認為，中藥企業應該盡快開展基礎性研究，進行安全性評價和客觀反映中藥使用情況的真實世界研究。然而，專家們承認，目前開展中藥安全性評價的難度依然很大。一是中藥的藥理和毒理研究大多借用化學藥品的方法思路，而由于中藥多種成分共同發揮作用，安全性研究具有特殊性，毒理學研究需要大量驗證工作，資金投入巨大；二是中成藥多為復方，每一味藥又含有多種化學成分，藥物多層次多靶點產生作用，如果引起不良反應的為無效成分，可在制劑過程中除去，但如果有效成分含毒，則需要研究不良反應產生機理，通過制劑或配伍，避免和減輕不良反應。

　　“中藥注射劑安全性評價工作已經取得階段性成果，一些經驗可以借鑒。”一位專家說。

　　清華大學中藥現代化研究中心主任羅國安介紹，清開靈注射劑安全性再評價中采用了多個質量安全控制方法，效果很好。比如對金銀花原料采取指紋圖譜的方法，不但可以把它的有效成分明確地分出來，還可以進行藥材質量鑒定；把清開靈的成分進行近紅外在線檢測，全程一共設置了30個控制點，每一個控制點又含有幾十個內容，整個控制的指標體系由將近400個控制指標組成，實現了網絡化的遠程控制。所有的在線控制最后能夠到總控室體現出來。一個外商在神威藥業參觀時曾感嘆，想不到中藥企業居然這么現代，跟西藥沒什么差別。承德頸復康在生產中也采取了在線控制，因為頸復康里面含有麻黃和馬錢子，這兩個成分如果混合不均勻會產生不良反應。原來這兩個成分混合要五六個小時，現在在符合GMP的情況下已經縮短到兩個小時。

　　“在中藥行業，如今幾乎所有制劑都實現了指紋圖譜分析，這雖然沒上藥典，但是已經在企業廣泛采用。如果我們把指紋圖譜和多指標成分定量控制起來，把全成分一個一個都講清楚，我們的中藥發展道路必然會越來越寬廣。”中國中藥協會會長房書亭建議，當前可選擇一些群眾關注度高、臨床用藥量大的品種，以企業為主體，科研院所和大專院校共同參與，以科學、負責任的態度進行中藥安全性評價研究。“研究結果出來后，對于含毒的有效成分，也要客觀理性對待。兩害相權取其輕，兩利相權取其重，可以剔除的剔除，不能剔除的也要客觀認識。”（本報記者方劍春）

來源：中國醫藥報

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