迎著空中紛飛的彩片，“頭戴”紅綢繡球，載滿艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液（商品名：齊倍安）的發運車輛于2024年10月10日從齊魯制藥生物醫藥產業園出發，駛向全國各地。這款歷時7年、由齊魯制藥自主研發的1類新藥終于走向市場。
2024年9月26日，艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液獲國家藥監局附條件批準上市，為復發或轉移性宮頸癌患者提供新的治療選擇。這是繼2023年6月伊魯阿克片（商品名：啟欣可）獲批后，齊魯制藥研發上市的第二款具有自主知識產權的1類新藥。以仿制藥起家的齊魯制藥，如今不僅有兩款1類新藥獲批上市，公司其他產品也出口到美國、英國、日本等100多個國家和地區。齊魯制藥的創新和國際化戰略，如鳥之雙翼、車之兩輪，幫助其跨過一道道險關。
讓1個細胞“長”出2種抗體
艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液是全球首個獲批上市的PD-1/CTLA-4雙功能組合抗體。齊魯制藥副總裁張明會介紹：“該藥由2種抗體按照特定的比例組成，可以協同發揮作用，就像2支軍隊'協同作戰'，能根據實際應用場景，也就是'戰場'的實際情況，發揮最好的協同效果。”
宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤之一，對于一線治療失敗的患者來說，抗體藥物因具有靶向特異、療效好、安全性高的優勢，成為繼手術、放療和化療之后的第四代腫瘤治療方法之一。因此，抗體藥物也成為全球醫藥研發的焦點。
“基于腫瘤患者的需求，我們發現組合抗體技術非常有優勢，但這種全新的技術尚未得到業界肯定，還存在很多質疑的聲音，所以開發難度極大。”張明會說。盡管質疑聲四起，但是考慮到一旦技術開發成功，就能為腫瘤患者提供一種更為有效的治療方法，齊魯制藥還是決定拼一把。張明會補充介紹：“我們不僅要研發這個產品，還要將這一技術建成開發系列產品的組合抗體創新技術平臺，希望能研發出更多的創新產品。”
“在研發新藥前，先要研發新技術平臺，這對我們來說是第一次，研發的投入和風險非常大。”齊魯制藥生物技術開發研究院執行院長安振明細數著研發新技術平臺面臨的種種挑戰：“通常1個細胞只能表達1種組分，我們想讓1個細胞表達2種組分且互不干擾，這是一個挑戰；在工藝上，讓2種組分持續穩定地保持固定比例，這是第二個挑戰；找到足夠靈敏可靠的分析方法把比例準確檢測到，還要靈敏地發現錯配的組分，這是第三個挑戰。”
頂住業界質疑和巨大壓力，研發團隊在多項關鍵技術上不斷實現突破，在2015年成功開發出了組合抗體MabPair技術平臺，艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液正是由該技術平臺孕育而成。“開發組合抗體最核心的地方是復合抗體的比例，其源頭是對細胞株的開發。我們創造性地從6000多個單克隆細胞株中挑出了按正確比例表達并且沒有錯配的、穩定的工程細胞株，這成為項目走下去的關鍵。”齊魯制藥生物技術開發研究院副院長孫麗霞說。MabPair技術平臺通過獨特的設計，全方位確保產品安全、有效，質量穩定可控。
在完成早期設計、篩選與評價后，艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液于2017年6月立項，隨后研發團隊開展了早期藥學研究和臨床前藥理毒理評價等，在我國和美國啟動臨床研究。2023年8月，齊魯制藥以優異的Ⅱ期臨床研究結果向國家藥監局遞交新藥附條件上市申請。2024年9月，該藥附條件獲批上市，比預計上市時間提前了兩年。
“電子資料近30G，打印出來有2000多本，能裝5大箱。”齊魯制藥注冊人員表示，“這是我們第一次申報附條件上市的創新生物制品，提前半年就開始策劃。即便準備充分，心里還是沒有底，幸好藥監部門提前介入并指導我們共同完成申報。國家藥監局、山東省藥監局以及行業專家在尊重科學、保證產品安全性和有效性的基礎上，就如何開展研究、加快研發速度，給予我們很多指導、建議和幫助，大大加速了產品上市進程，讓產品盡快滿足臨床需求。”
做有溫度的科技創新
從“仿創結合以仿為主”到“創仿結合以創為主”，再到如今“仿創并重”，齊魯制藥的創新驅動戰略不斷調整，背后的追求始終是做有溫度的科技創新企業，讓老百姓用上負擔得起的國產優質好藥。
齊魯制藥總裁李燕介紹：“新藥是著眼于未滿足的臨床用藥需求，解決無藥可用的問題或者提供更高效藥物；而仿制藥則是不斷增加供給，讓老百姓用得上、用得起國產好藥，實現藥品可及性。”仿制藥雖然是仿制，但技術含量并不低。她曾用登月來形容仿制藥：“就像美國最早實現了登月計劃，我們知道了可以登月，但具體該如何實現，完全要靠自己去探索。”
2018年，一部影片將癌癥患者難以承受天價抗癌藥的困境表現出來，引發社會廣泛關注。其實，電影里藥品原型之一的吉非替尼片就因齊魯制藥的成功仿制上市，倒逼原研藥大幅降價。這款藥的原研產品于2005年在我國上市，在長達10余年的時間里，價格高達5000多元一盒。當齊魯制藥研發的吉非替尼片（商品名：伊瑞可）獲批上市后，原研藥價格被迅速拉低到每盒1000元。此后，由于市場競爭激烈，原研藥被迫降價到每盒不足500元，而齊魯制藥則進一步將價格降至每盒200多元。齊魯制藥把原研藥的價格拉了下來，為患者大大減輕經濟負擔。值得一提的是，2023年5月，齊魯制藥的吉非替尼片成功出口該藥的原研國美國。
吉非替尼片的故事，僅僅是齊魯制藥不斷加強科研攻關、持續打破原研藥壟斷、造福患者諸多事例中的一個。截至2025年1月，齊魯制藥共有193個產品通過仿制藥一致性評價，品種過評數量處于行業領先地位，為臨床用藥提供更多選擇，提高患者用藥的便利性和可及性。
如今，創新驅動成為齊魯制藥發展新質生產力、實現高質量發展的核心驅動力。齊魯制藥在創新藥、生物類似藥、高端非專利藥等各板塊多點開花、突飛猛進，彰顯創新成果與強勁勢頭。
“我們在全球建有六大研發中心，建立起單克隆抗體、雙特異性抗體、組合抗體等一系列國際先進科研平臺，打造了有國際視野、各層級領軍人才引領的4400余人的專職研發團隊，2023年研發投入44.3億元，'十四五'期間，預計研發投入將超200億元。”張明會表示。2023年，齊魯制藥上市新產品34個，其中8個產品在我國為獨家或首家上市；2024年，上市新產品39個，包括1個1類新藥、14個生物類似藥。這些研發產品上市之后，將為患者帶來更多治療選擇。
走出去，世界就在眼前
在齊魯制藥展廳，貼著外文標簽的藥盒、藥瓶在展臺上擺放得滿滿當當。“我們的產品在滿足國內市場供應之余，出口到了100多個國家和地區，有40多個產品在全球或所銷售國家市場占有率排名第一。”山東齊魯醫藥進出口有限公司助理總經理張芳拿起展示品說道。
走出去，世界就在眼前；走不出去，眼前就是世界。從40多年前創立至今，齊魯制藥始終以國際視野引領企業發展，走國際化發展道路。
齊魯制藥的“走出去”，從“引進來”開始。1993年，齊魯制藥從德國引進國內第一條大型凍干生產線，高標準、前瞻性的硬件設備不僅在業界引起轟動，更為齊魯制藥邁出國門打下基礎。1995年，齊魯制藥又與全球頭孢菌素領軍企業--意大利安替比奧制藥有限公司合資，成立了齊魯安替制藥有限公司，學習國際先進的管理理念與技術。這次合作是齊魯制藥主動將自己接軌到國際醫藥產業大鏈條上，從管理理念、質量管理體系、硬件設備、人員專業素質等全方位與世界一流企業保持同一水準。這些正是讓產品走入國際市場的敲門磚。
“出口產品從非無菌原料藥到無菌原料藥再到特色原料藥，從小分子仿制藥到高端復雜制劑仿制藥再到生物類似藥，'走出去'，我們扎實有力地走了近20年。”張芳說道。拓展國際版圖不僅僅依賴于企業的銷售能力，還需要在各個關鍵領域都具備強大的實力和協同能力，依賴于研發、生產、質量管理等環節的堅實支撐。
如今，齊魯制藥國際化戰略加速推進，2024年在歐美獲批超過15個產品，產品治療領域涉及感染性疾病、腫瘤、心腦血管疾病、精神疾病等。2024年，齊魯制藥出口額為10.2億美元，同比增長10%。
“齊魯制藥正在打造世界級藥企品質，這是齊魯制藥的驕傲，也是中國藥企的驕傲。”張明會說。（齊桂榕）
轉自：中國醫藥報
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