深化藥審制度改革，激發藥企創新活力

　　與部分歐美發達國家相比,中國在藥品創新方面還存在不小的差距,新藥(尤其是First-in-class藥物)的研發投入不足、獲批數量不多,未能充分滿足病患者的臨床治療需求。因此,鼓勵藥企創新勢在必行。

　　2021年是“十四五”開局之年,也是實施《“健康中國2030”規劃綱要》的關鍵一年。隨著人民群眾對健康需求的日益增長,如何通過制度改革激發藥企的創新活力,推動更多新藥研發上市,進一步提高老百姓用藥的可及性,成為社會各界關注的焦點。

　　近年來,中國藥品監管體制深化改革為促進醫藥創新活力的釋放和創新成果轉化提供了新的加速度,醫藥產業取得了跨越式的發展。但不可否認的是,與部分歐美發達國家相比,中國在藥品創新方面還存在不小的差距,新藥(尤其是First-in-class藥物)的研發投入不足、獲批數量不多,未能充分滿足病患者的臨床治療需求。因此,鼓勵藥企創新勢在必行。

　　近日,《環球》雜志就有關藥品審評審批制度改革進展、中國創新藥的現狀和發展趨勢、創新政策對藥企的影響等問題,邀請多位長期從事藥品研發注冊制度制定、藥品政策法規研究以及藥品審評審批工作方面的專家進行研討。他們分別是:

　　張偉:國家藥品監督管理局藥品注冊司原司長、國家藥典委員會原秘書長、現任中國藥品監督管理研究會會長

　　張象麟:國家藥品監督管理局藥品審評中心原主任、現任沈陽藥科大學亦弘商學院名譽院長

　　楊悅:清華大學藥學院研究員

　　王蕓:中國外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會(RDPAC)科學與藥政事務部高級總監

　　薛云麗:山東綠葉制藥有限公司制造科學總裁

　　政策對標國際 藥改成效顯著

　　2015年8月9日,國務院印發了《關于改革藥品審評審批制度改革的意見》。2017年10月8日,中央辦公廳、國務院辦公廳發布了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》。在這兩個文件的指引下,全國人大常委會審議通過了新修訂的藥品管理法,出臺疫苗管理法,國家藥品監管部門也相繼出臺了一系列相關配套法規文件和技術指導原則,包括新修訂的《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監督管理辦法》《藥品臨床研究質量管理規范》《藥品非臨床研究質量管理規范》等。

　　張偉表示,這些法規文件的出臺,極大地推動了中國創新藥品市場的健康有序發展:

　　一是批準上市的新藥數量增加,效率提高。特別是加快了一些臨床治療領域填補空白藥品的批準上市,包括了創新藥、專利到期的仿制藥和罕見病藥,等等。新藥審批時間大幅縮短,使得新藥實現境內外同步注冊上市成為可能,提高了新藥的可及性。

　　二是新藥研發的數量增長,質量提高。臨床前、臨床試驗I-IV期以及注冊申報階段的藥品數量同步增加,標志著中國新藥研發進入了成果收獲期,實現了良性循環。研發的新產品包括了中藥、化學藥和生物藥,還有藥用原料、輔料和包裝材料;臨床治療的各個領域(包括重大疾病、傳染病、慢性病、常見病、罕見病用藥、兒童用藥等)都有在研品種,既包括創新藥,也包括改良型新藥(高端仿制藥)和仿制藥。

　　三是鼓勵創新的生態環境極大改善,研發投入持續加強。強力的新政導向、巨大的市場需求和藥品重大專項的實施,帶動了大量地方、民間乃至國際資本的投入,掀起了藥物創新的浪潮。政產學研用金各部門的密切融合,加速了創新生態環境的改變。以生物藥研發為例,2020年中國生物醫藥融資2087億元人民幣,比2019年的1115億增長了87%,占全球融資總額的31%。

　　四是藥物研究水平不斷提高,藥品審評能力大大增強。在創新驅動發展戰略的引領下,中國醫藥創新企業在強化自主創新能力的同時,拓展與全球醫藥同行的交流,通過多種方式的合作,開闊了全球視野,強化了創新意識,增長了研究技能,也轉化了研發成果。隨著越來越多的新藥臨床試驗的開展和國際多中心臨床試驗的參與,醫療機構藥物臨床研究與評價的能力和水平大大提升。

　　在中國推動藥品審評審批制度改革的同時,一些在國際上通行的藥品管理制度也逐漸得到認可并在國內施行。在經過4年的試點工作后,2019年12月1日,藥品上市許可持有人(MAH)制度在中國正式實施。

　　楊悅認為,MAH制度起源于歐美國家,是國際上實行多年、比較成熟的管理制度。中國新修訂的藥品管理法,明確了該制度的法律地位,實現了由過去的企業生產許可與產品上市許可“捆綁制”,向上市許可與生產許可分離的“上市許可持有人制度”轉型,與國際通行做法接軌。

　　對從事藥物研發的企業(特別是中小型初創企業)來說,該項制度能夠起到鼓勵創新、激發市場活力的作用。這項制度使得研發機構和自然人等不具備相應生產資質的主體,可以通過合作或委托生產的方式獲得藥品上市許可,從而可以將人力、財力和物力集中到創新產品的研發,并通過盡快回收上市產品的收益進行再投入,形成藥物研發的良性循環,從而有效保護企業的創新積極性,同時也有利于減少重復建設,提高存量產能的利用率。

　　另外,MAH制度可以強化企業的責任意識。上市許可持有人要依法對藥品研制生產、經營使用全過程中的安全性、有效性、質量可控性負責,即承擔藥品全生命周期的主體責任。

　　聚焦藥品創新 加快追趕步伐

　　創新是藥企在行業立足發展壯大的第一要素。目前,中國創新藥研發階段由創新層次較低的Me-too、Me-better模式,逐步轉向創新層次較高的First-in-class和Best-in-class模式,這一過程是中國從醫藥大國走向醫藥強國的重要途徑。

　　為了鼓勵藥企創新,國家藥監局持續深化藥品審評審批制度改革,在相關法律法規框架內,制定和落實一系列改革新政和措施。

　　張偉強調,國家藥監局這些舉措,對于激發藥企的創新能力有著積極的作用,同時提供了強有力的法律支撐。

　　一是明確了藥品上市加快程序和技術要求。基于不同情形需要加快上市的藥品,設置了突破性治療藥物程序、附條件批準程序、優先審評審批程序和特別審評審批程序4條差異化的通道。例如,對臨床急需的短缺藥品、兒童用藥品優先審評審批;對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛生方面急需的藥品,藥物臨床試驗已有數據顯示療效并能預測其臨床價值的,可附帶條件批準,并在藥品注冊證書中載明相關事項。

　　二是針對不同藥品設置了申請上市許可的多樣化選擇。對于按照申報要求完成所有藥學、藥理毒理和臨床研究,并做好接受核查檢驗準備的藥品,可提出上市許可申請;對于經評估無需或不能開展臨床試驗,符合豁免臨床試驗條件的仿制藥,可直接提出上市許可申請;對于部分符合條件的非處方藥,可直接提出上市許可申請。

　　三是建立了藥品上市后變更管理新模式。基于風險管理的理念,針對藥品上市后微小、中等和重大變更的不同情形實施年度報告、省局備案和提交補充申請的分類管理模式。

　　四是建立了審評溝通與救濟機制。申請人在臨床前、臨床試驗中和申請生產前等關鍵階段,可以就重大問題與藥品審評部門進行溝通交流。如對審評結論有異議,可以通過行政和法律救濟渠道解決。

　　五是優化了藥物臨床試驗管理。將臨床試驗機構的審批式管理改為備案式管理,明確了臨床試驗申請的默示許可制,申請生物等效性試驗實施備案制,體現了“放管服”的精神和落實主體責任的要求。

　　六是建立了原輔包關聯審評審批制度。在減少審評事項、提高審評效率的同時,進一步明確了藥品制劑申請人的主體責任和審計要求,以及原料、輔料和包裝材料供應商的相應責任。

　　近年來,得益于國家鼓勵創新的政策利好,中國國產創新藥企逐漸從追趕者變成了國際創新藥市場的重要參與者。以2020年獲批上市的創新藥為例,其中有10款為中國企業自主開發的一類創新藥。

　　薛云麗認為,這些年藥品研發的投入持續增大。藥品重大專項不僅有中央財政的支持,還帶動了社會資本的投入。新藥研發的特點是周期長、投入多、風險大,但回報高,只有不斷投入才能有源源不斷地產出。

　　值得一提的是,醫藥全球一體化發展也為中國藥企提供了的良好機遇。2018年,中國國家藥監局正式成為國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)管理委員會的成員。這對中國整個藥品行業來說無疑是一次全面的提升,將進一步提振中國制藥走出國門、參與國際市場競爭的信心,也將極大激發全行業投入新藥研發的熱情。

　　薛云麗表示,隨著中國創新生態環境和條件的改善,越來越多的海外創新藥人才回國創業發展,國內的新藥研究人才也在快速成長,為醫藥企業轉型升級和產品更新換代帶來強大的技術支撐。

　　借鑒國際經驗 改善自身不足

　　隨著大眾對創新藥的需求日漸增長,未來將有更多的國外新藥進入中國市場。與此同時,中國國產創新藥企也不僅僅滿足于國內市場需求,而是積極開拓國際市場。中國創新藥企如何能在與外來強有力對手的競爭中不落下風?

　　王蕓認為,從中國的新藥研發企業來說,以下幾點尤其需要加強:

　　一是加強藥物臨床研究能力建設。具體來說,就是要提高臨床試驗方案設計水平和安全性、有效性評價能力;加強GCP(藥物臨床試驗質量管理規范)實施全過程管理,保證數據準確可靠,強化風險控制計劃落實,提升風險管控(發現、分析、處置、交流四個階段)能力;建立完善有效的倫理協作審查和中心審查制度,發揮倫理前置或平行審查的實質作用;加強藥品上市后臨床研究和監管;加強受試者權益保護法規和制度建設,完善臨床試驗保險和藥害補償機制。

　　此外,臨床醫生和藥師應當加強與新藥研發機構的合作和交流,尤其是中國的臨床醫生和藥師應當更多參與國際多中心臨床試驗,分享中國病患者的試驗數據和貢獻中國智慧。最后,大力培養和建設高水平的臨床研究醫生、藥師和護士人才隊伍,規范合同研究組織(CRO)的管理,完善誠信體系建設,構建高水平、國際化的CRO集群。

　　二是要加強新藥研發頂層規劃設計,強化技術指導和政策引導。以研發企業和機構密集的高新技術開發區或生物醫藥園區為依托,建立政產學研用金一體化協調機制,完善藥物研發各種技術平臺建設,加強信息共享,提高研發生產率,降低研發成本,防止曾經發生過的“沙星大戰”“抗生素大戰”等低水平重復現象,避免“替尼大戰”“抗體藥大戰”等一窩蜂式的研究。

　　三是要在以國內大循環為主體、國內國際雙循環相互促進的新發展格局下,面向國際國內兩個市場,針對心腦血管、呼吸系統、糖尿病、癌癥等重大疾病,同時兼顧兒童藥、老年藥和罕見病藥等領域開展創新藥、改良型新藥以及仿制藥的研發,同步推進國際注冊,積極開發國際市場,抓住中國醫藥高質量發展新機遇。

　　王蕓同時還表示,對照歐美部分發達國家,中國創新藥品審評審批體系建設有以下幾點需要繼續完善:

　　一是要繼續堅持改革開放方針,深度參與全球藥品監管雙邊和多邊合作機制,積極參加國際規范和標準的研究制定,開展藥品審評審批專項合作交流,穩步推進ICH技術指南的實施和轉化,促進監管信賴和互認。

　　二是要大力推進藥品監管科學研究,持續深化與高等院校、國家、地方以及民間研究機構的合作與協同,加快研究成果的轉化和新工具、新方法和新標準在創新藥品審評審批工作中的應用。

　　三是要推動建立高效順暢的審評審批管理流程和決策路徑,建立有效的溝通交流機制、及時的訴求反饋機制、公平的爭議解決機制、定期的意見征集機制以及權威的效能評估機制。制定實施《藥品審評質量管理規范》(GRP),保證工作質量,提高審評效率。

　　四是要加強監管團隊的精細化設置和專業化能力建設,保障同行業溝通渠道的暢通,為企業提供及時指導,更好地征求各方建議,提升社會共治的水平。加快建立全國統一權威的藥品審評和藥品檢查信息平臺,實現信息共享互動和工作協調聯動;繼續完善中國藥品審評審批法規、規范、標準和技術指導原則體系的建設,切實加強藥品全生命周期監管體系和治理能力的建設。

　　2020年,新冠肺炎疫情席卷全球。疫情不僅對國內創新藥行業造成了一定沖擊,同時,對現有藥品審評審批制度也提出了新的挑戰,使得創新藥研發和管理的重要性更加彰顯。

　　張象麟認為,通過抗擊疫情,我們從中得到了許多有益的啟示:

　　一是做好新藥研發的規劃,建立統一協調的合作機制。尤其要加強基礎研究,注重技術儲備,特別是要防止出現“卡脖子”的技術瓶頸,確保藥品供應鏈的安全、穩定和可靠。

　　二是要科學設計試驗方案,合理分配臨床資源,有序開展臨床試驗,交流分享研究成果,有效管控安全風險,及時轉化上市產品。

　　三是藥品審評要遵循“依法規、按程序、照標準”和“公平公正、公開透明”的原則,按照“統一指揮、早期介入、隨到隨審、科學評價”的要求,堅持安全底線,加強風險管控,平衡好風險和效益的關系。

　　四是要加強藥品上市后再評價和藥物警戒工作。對于附條件批準上市的藥品,切實開展安全性和有效性的研究,如不符合要求,及時撤銷上市許可。(本文轉載自《環球》雜志,記者：黃紅華)

　　轉自：新華網客戶端

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