求臻醫學首席科學家李蔚教授：基礎科研驅動癌癥早篩技術創新

受訪嘉賓：李蔚 教授

主要研究方向：設計和應用生物信息學算法來評估腫瘤等疾病發生發展過程中的全局調控機制，在大規模基因組數據及表觀遺傳學數據分析方面有著堅實的基礎。參與完成人類基因組計劃，主導完成了中國第一個微生物基因組計劃等重大項目。所開發的BSMAP、RSeqQC等算法，目前已成為Bisulfite-seq、RNA-seq數據分析等多個生信領域的標準算法。現已在高影響因子期刊上發表超過180篇論文，其中23篇作為通訊作者發表在Nature、Science、Cell系列刊物(包括子刊)，H-index 高達79（發表的論文中有79篇引用超過79次）。

專注腫瘤精準醫療領域的國家高新技術企業——求臻醫學，早在創業之前，首席科學家李蔚教授就于2008年開始深耕甲基化領域，做了大量的甲基化大數據研發。并于2014年，在全球首次提出了“甲基化峽谷（canyon）”的概念。在癌癥的早期篩查領域，用基礎科研驅動癌癥早篩技術創新，李蔚教授可謂是十四年磨一劍！

Q請介紹一下您聯合創立求臻醫學的初衷和定位？

李蔚教授：參與聯合創立求臻醫學說起來也是機緣，我跟孫大偉（求臻醫學董事長）是中科院校友，跟周啟明（求臻醫學總裁兼首席技術官）是研究生隔壁宿舍同學。

2004年，我在華大基因和中科院生物物理研究所完成博士學位以后出國，此后一直在國外做基礎科學研究。作為科學家，我主要關注基礎科研的創新研究。同時我也覺得，如果能夠跟一些志同道合的朋友們一起為現在的病人做些事情，也是非常有意思、有意義的。我一直以來都有做企業的想法，但作為科學家，我不大擅長企業運營，剛好大偉和啟明邀請我一起創辦企業，所以求臻醫學的創立是水到渠成的事情。

2017年底，我們共同創立了求臻醫學，主要是希望為中國的癌癥檢測做出一定貢獻。大偉、啟明、牛北方（求臻醫學首席信息官）是行業老兵，在企業運營、實驗室管理、生信分析方面有多年的經驗，所以從求臻醫學創立之初就不用擔心業務問題。

而作為首席科學家，我的愿景是能通過基礎科學研究，為求臻在未來5-10年開發具有獨特創新性的、有自主知識產權的產品或技術解決方案，而不是僅限于研發市面現有的產品，因為現階段的產品同質化比較嚴重，不能很好地形成很高的技術壁壘。

Q求臻醫學的產品和服務體系，主要在哪些方向布局？

李蔚教授：求臻醫學聚焦中國的實體腫瘤、血液系統腫瘤及早期篩查的NGS市場，產品包括：ChosenOne 599?泛癌種、ChosenOne?500泛癌種、ChosenLung?肺癌27基因檢測以及結直腸癌、乳腺癌、血液系統腫瘤等九大系統腫瘤的20余項腫瘤檢測產品。

在夯實基礎后，我們也開始布局產業上游，包括推進IVD產品的開發及III類醫療器械的注冊，除了肺癌、腸癌產品即將完成注冊申報外，我們還有腫瘤大Panel、甲基化早篩產品準備臨床報批。未來我們每年都將有至少一款IVD產品進入臨床試驗。

Q求臻醫學很早就在腫瘤早篩市場內開始布局，您從什么時候開始關注癌癥早篩？

李蔚教授：“癌癥早篩”是一個商業用語，是基于市場需求的一種表述方式。十年前沒有人提癌癥早篩，因為那時可能還沒有這個市場或者概念。剛提到我主要專注于基礎科學研究，之所以跟癌癥早篩產生關系，是因為早在2008年，我在貝勒實驗室就申請到了美國NIH的表觀基因組學路線圖計劃（Roadmap?Epigenomics?Project）。

作為該計劃的生物信息分析團隊重要成員，從那時開始，我就做了大量的甲基化大數據研發。當然，在那時候我并沒有想到甲基化會對癌癥早篩有幫助，而是完全基于對基礎研究的興趣去做甲基化大數據研發。

在這里我也想強調一下基礎科學研究的重要性，如果只是根據市場需求來做研究的話，就很難出現突破性的技術。在基因編輯和免疫治療興起之后，美國的科學界更加大力提倡要花錢做基礎科研。這是因為基因編輯和免疫治療這兩個對人類健康產生重要影響的技術是過去15-20年科學家基于基礎研究得到的結果。所以，如果沒有基礎研究，再過5-10年也沒有新的突破性技術來造福病人。

我們實驗室涉足早篩也正是反映了這一點，我們從2008年開始做技術儲備，那時候跟早篩市場是沒有多大關系的。希望我們多年的技術儲備能夠應用于今天的早篩市場。眾所周知，癌癥早篩市場的潛力非常大，但是國內外市場上都還沒有出現非常完善的產品，各公司都有自己的機會，因為市場足夠大。我覺得未來在中國或者美國，都會出現一些癌癥早篩市場的巨頭。

Q您覺得目前癌癥早篩存在哪些挑戰？有哪些技術路線？一款好的癌癥早篩產品應該具備哪些特征？

李蔚教授：技術上需要突破的地方還有很多，比如，如何將cfDNA更加精準地轉化為可提取的數據。雖然現在有各種各樣的技術方案，但是并沒有一個完美的、能夠“秒殺”同行的方案，每個公司的方案都有自己的特點。目前市面上的早篩產品，對早期癌癥的檢測的精度還遠遠不夠。另外，得到病人的大數據以后，如何能夠把其中的信息提取出來，這也是非常重要的一環，也是我們實驗室十四年來潛心做技術儲備時想要得到的答案。

我們現在主要專注于將甲基化技術應用于癌癥早篩，這幾乎是所有大企業形成的一個關于技術路線的共識。比如GRAIL在幾年前花費大量資金去嘗試somatic mutation、甲基化、CNV等不同的技術路線，最終還是決定選擇all-in甲基化的技術路線。他們泛癌種的產品也完全是從甲基化技術路線出發。目前美國唯一獲批的產品Cologuard，也是通過檢測糞便DNA甲基化來實現結直腸癌的早期發現。除了甲基化以外，還有外泌體、突變、copy number、免疫細胞異常變化等不同技術路線，但個人更看好甲基化。

關于早篩產品應該具備什么特征有著不同的考量標準。美國特別看重產品的陽性預測值（PPV），這是FDA批準或保險公司納入報銷時考慮的重要指標。中國的早篩產品主要是患者自費，但是美國的早篩產品費用主要由保險公司報銷，所以一款好的早篩產品需要滿足保險公司對投入產出比的期望值。同時，產品的其他指標如靈敏度和特異性也很重要。

Q您在Nature、Cell等期刊發表文章180余篇，并基于大數據分析在全球首次提出了“甲基化峽谷（canyon）”概念并用于腫瘤早篩，成為生物信息學推動生物學發展的典范，請您簡單介紹下相關成果。

李蔚教授：我們實驗室早在2014年就發表了一篇《自然·遺傳學》（Nature Genetics）文章，提出了“甲基化峽谷（canyon）”這個概念。“甲基化峽谷（canyon）”跟傳統的啟動子或增強子基因都沒有關系，它在正常細胞的甲基化水平特別低，低于10%。“甲基化峽谷（canyon）”在人的各種正常組織中都是高度保守的，跟組織生理沒有太大關聯。很多保守基因特別是與發育相關的基因都存在甲基化峽谷修飾。

后來，我們發表在《基因組生物學》（Genome Biology）的文章發現，在癌癥里面一些大峽谷區域通常都變得高度甲基化（hypermethylation）,而且這種變化是pan-cancer的，跟癌癥類型沒有多大關系。

有意思的是，雖然大家普遍認為甲基化水平與基因表達相關，但是沒有直接證據可以證明甲基化能調控基因的表達。我們設計了一套巧妙的系統，人為的定點改變甲基化峽谷修飾模式，發現受甲基化峽谷修飾的原癌基因表達顯著上調，而之前傳統的啟動子區CpG島的甲基化水平改變并未影響該基因的表達。這是首個直接的證據，能證明甲基化峽谷模式改變能直接上調原癌基因表達。

最近又有領域內的同仁進一步豐富了甲基化峽谷修飾的精細機制，并且把這個重要成果發表在《科學》（Science）上，這些都說明甲基化峽谷修飾是一種理想的腫瘤早期檢測靶標。

Q在癌癥早篩方面，為何求臻醫學選擇從泛癌早篩產品切入，而非單癌？

李蔚教授：這個跟我們的基礎研究直接相關，剛才也提到，在癌癥里面這些大峽谷區域通常都變得高度甲基化（hypermethylation）,而且這種變化是pan-cancer的，跟癌癥類型沒有多大關系。所以，從這個角度出發，我們覺得適合做一個pan-cancer的產品。而且，現在把癌癥按照分子分型來進行分類而非按組織分類是個流行的趨勢，同時，泛癌種早篩產品更符合未來市場需求。

Q基于“甲基化峽谷”檢測去做泛癌早篩產品，相比傳統的以CpG島作為特定的檢測靶點的甲基化檢測方法有什么優勢？

李蔚教授：CpG島相對較短，只有大峽谷的十分之一左右。不同于cpG島甲基化，甲基化峽谷修飾是一段通常大于3.5 kb，個別甚至大于20 kb的低甲基化區域。檢測的片段長度越長、信號越強，結果就會更加穩定可靠。大峽谷甲基化水平在正常組織都非常低，但是在癌癥組織中卻非常高，這個巨大的變化會讓癌癥信號的發現變得更加容易。

總而言之，大峽谷有三個優勢：1.在正常組織中很低，在癌癥組織中很高，因此容易檢測得到；2.檢測的目標范圍寬，信號更強，檢測結果更加準確；3.是一種泛癌種檢測指標，非常cost-effective。我們此前發的文章是基于美國病人的組織樣本數據做的分析，求臻醫學正在實現基于中國人群的由組織活檢向液體活檢技術平臺的轉化。

Q液體活檢的應用熱點除了癌癥早篩，還有復發早檢，如MRD領域發展迅速，早于影像學提示復發風險，求臻醫學在這方面有何布局？李蔚教授：實體瘤患者在根治性治療后體內若殘存微小病灶，即molecular minimal residual disease（MRD），可能會導致腫瘤的復發，從而產生不良預后。現在通過ctDNA檢測MRD已經成為當前的熱點。

求臻醫學的MRD檢測產品ChosenOne—MRD，采用全基因組測序與超高深度靶向測序雙引擎開發模式。全基因組測序的優勢是建庫的復雜度低，減少了引入人為突變的概率；并且增加了測序的廣度，聯合檢測微小結構變異，可以極大提升檢出概率從而降低檢測下限。

而超高深度靶向測序結合了自主UMI分子標簽、鏈間矯正及AI主動降噪技術等黑科技，抑制了PCR隨機錯誤及測序系統錯誤的發生概率，提升了信噪比，使微小殘留無處遁形。我們可以穩定檢出MAF低至2?的突變，符合共識要求，相關產品將在不久的將來與大家見面。

Q您曾參與人類基因組計劃，在求臻醫學也主導了《中國腫瘤基因圖譜計劃》（簡稱“CGAC計劃”），見證并引領了行業的發展。能否分享一下，您所看到的行業發展的趨勢和您對行業未來的展望？

李蔚教授：當我還是學生身份，以及后來我在華大基因任職的時候（1999-2003年期間），華大基因的定位還是科研服務，公司的客戶數量和經濟效益都很有限。但后來基因檢測直接面向消費市場時，整個行業就發生了翻天覆地的變化。未來，消費基因組學（consumer genomics）將是一個擁有巨大潛力的產業，相當于20年前的google所在的IT行業。

在美國，有大量的初創企業的創始人都是來自于基因組學、疾病診斷等領域。目前大家普遍認為，基因組學的數據就是具有巨大價值的財富。像美國的23andme和Ancestry.com積累了大量的人類基因數據，這些數據本身就是非常大的財富，他們可以跟藥企合作進行藥物研發，這也是我們研究小組重點研究的方向之一。

未來我們將基于大人群的基因組、表觀基因組、轉錄組大數據找到更多與疾病相關的致病基因和biomarker，然后與傳統實驗室合作，在動物模型上驗證新的基因與疾病的作用關系。基因組學對生命科學研究是具有開創性和顛覆性的，因為傳統生物學的研究模式是先在酵母、小鼠、細胞系等模型上進行，然后在病人身上進行臨床試驗；而傳統的轉化醫學研究是discovery in animal, test in patient；有了基因組學的研究方法以后，研究模式轉變為“reverse-translational research”，即先通過基因組學在大人群上找致病位點和biomarker，找到以后再回到動物上做test，經過動物驗證以后再回歸到病人，以此實現一個研究的大閉環。

在商業的角度看，基因組學數據就是財富，將來會有很多公司基于這些數據實現可觀的營收。對于消費者來講，疾病的早篩早查早診，都得益于基因組學研究取得的進展。從基礎研究、商業發展和消費者健康獲益三方面，基因組學都起到了巨大的推動作用。

當市場的熱情被技術和前景點燃之后，整個行業需要考慮如何培育適當的商業生態。例如，中國擁有更多的人口和臨床資源，我們應該和中國醫院合作進行大樣本的研究和應用，加快腫瘤基因檢測領域標準及規范的制定。

《中國腫瘤基因圖譜計劃》是由國家人類遺傳資源中心牽頭的，求臻醫學作為唯一企業單位參與其中的前瞻性項目，項目以合作研究的形式，在全國約70家醫院開展，相信隨著CGAC項目的實施，項目中前瞻性的數據可以幫助臨床專家及行業人士制定行業標準、指導臨床實踐，發表高水平文章，搶占腫瘤基因大數據學術制高點，切實幫助解決尚未滿足的臨床需求，最終推動中國腫瘤基因檢測領域相關行業標準及規范的制定！

自成立以來，求臻醫學始終將創新驅動放于首要位置，基于多年的的基礎研究和實踐積累，目前已在甲基化檢測技術方面擁有深厚根基，我們將利用求臻醫學國際領先技術優勢不斷開發出更優質的、具有差異化的腫瘤早期篩查與診斷產品和服務，提供腫瘤精準診斷的全流程解決方案,為更多腫瘤患者帶來福音。

求臻醫學是專注腫瘤精準醫療領域的國家高新技術企業，以新一代基因測序和先進信息挖掘技術為基礎，依托《中國腫瘤基因圖譜計劃》和《腫瘤精準醫學大數據平臺》項目，深度融合基因檢測和人工智能，致力于腫瘤液態活檢領域診斷產品的開發及智能迭代升級，業務涵蓋腫瘤早篩、伴隨診斷、動態監測、預后評估等多場景應用領域；同時不斷探索發現中國人腫瘤基線及特異的生物標志物，助力抗腫瘤藥物的研發。求臻醫學成立伊始，便快速布局產業鏈上下游，積極引入海內外頂尖科學家團隊，持續加大在研發科研領域的投入，目前已擁有55項專利、62項基于大Panel的生信軟件著作權等科技成果。

轉自：經濟參考網

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