我國正在遭受或者面臨糖尿病性周圍神經病理性疼痛的患者并不在少數。《糖尿病性周圍神經病理性疼痛診療專家共識》指出，DPNP是由糖尿病或糖尿病前期導致的周圍神經病理性疼痛，其在國外患者中的發病率為10%—26%。國際糖尿病聯盟發布數據顯示，截至2021年，我國20~79歲糖尿病患者約1.41億人，以此推算，我國約有DPNP患者近3700萬人。隨著我國人口老齡化程度的加劇以及體力活動時間減少、超重和肥胖流行率上升等糖尿病風險因素的增加，未來我國DPNP患者人群將面臨進一步擴大的可能。
可惜的是，到目前為止，我國尚無任何一款獲批用于治療DPNP的藥物。換言之，我國近3700萬DPNP患者一直在“忍痛”等待屬于他們的針對性用藥。
幸而，近日中國中西醫結合學會疼痛學專業委員會年會傳出好消息，由我國醫藥企業自主研發的第三代中樞神經系統鈣離子通道調節劑——克利加巴林，針對DPNP適應癥上市許可申請已經獲國家藥品監督管理局受理，預計很快將能服務于DPNP患者。
困境： DPNP患者為什么難止痛
如影隨形的痛，是DPNP患者最大的感受。
“腿上像一直有螞蟻在爬”“疼到不敢碰，連襪子也不敢穿”“疼得睡不著覺，感覺有人拿針不停扎”“火燒火燎地疼”……這是臨床最常聽到的DPNP患者對其痛感的描述。除此之外，DPNP患者還因為疼痛而出現了失眠、焦慮等問題。因而，止痛成了DPNP患者最迫切的需求。
然而， DPNP的形成機制極為復雜，包括外周敏化、中樞敏化、下行抑制系統的失能、離子通道的改變等，并且幾種機制之間還可以相互影響。
外周敏化與中樞敏化簡單來說，就是與“疼痛”有關的神經元過度“興奮”，對“疼痛”的感知和傳導能力都有所“加強”，導致原本只是針刺一樣的痛感經過神經元過度“感受”后，疼得像被蜜蜂蜇了一樣。
下行抑制系統的失能則像是帶著去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺等激素小朋友“春游的老師，壓制不住”小朋友的興奮，導致患者出現了疼痛、睡眠障礙、焦慮等問題。
離子通道的改變的情況就更為復雜了，研究顯示有多種離子通道參與了神經病理性疼痛的發生，而感覺神經元中離子通道的表達、轉運和磷酸化是“興奮”的重要因素，其中包括了鈣離子通道、鈉離子通道等。
基于DPNP復雜的病理機制，臨床對其一直采取對癥治療的原則，也就是通過藥物控制或減輕患者的疼痛感覺。但因為當前一線治療藥物多存在藥物起效緩慢并且通常需要滴定給藥、治療過程中可能存在劑量不足或其他不規范用藥的情況，導致患者治療依從性差，容易擅自停藥或減少藥物劑量，最終致使患者滿意度低并對治療喪失信心。
同時，我國對于鎮痛類藥物的核準十分嚴謹，批準上市及臨床應用管理極為嚴格。因此在投入同等研發精力、資金成本、時間過程的前提下，醫藥企業可能更傾向于選擇更容易拿到監管部門批復、更容易被投入使用的藥物。
多方因素之下，針對 DPNP適應癥的標準用藥迄今為止尚未出現，DPNP患者也一直是“忍痛求生”。
曙光：DPNP患者或將有專屬“止痛藥”
4月27日，于蘇州舉辦的中國中西醫結合學會疼痛學專業委員會年會上，北京大學第三醫院李水清教授與疼痛領域權威專家匯聚一堂，就海思科醫藥集團研發克利加巴林針對疼痛的治療研究進展及成果進行了分享。
據悉，該藥在糖尿病性周圍神經病理性疼痛、糖尿病周圍神經病變、帶狀皰疹后神經痛適應癥的上市許可申請已經獲國家藥品監督管理局受理，有望成為全球首個無需滴定的第三代中樞神經系統鈣離子通道調節劑。
如果把鈣離子通道想象成“高速公路”，它上面有個叫VGCC 的“檢查站”，站里有一名專項檢查 “鈣離子運輸車輛”的收費員“α2δ亞基蛋白”， 中樞神經系統鈣離子通道調節劑相當于是“α2δ亞基蛋白”手持的“紅外線掃描儀”。
當α2δ亞基蛋白拿到“紅外線掃描儀”后，就能快速識別想要偷偷通過“檢查站”的鈣離子，減少鈣離子“蒙混過關”向內流入，繼而降低去甲腎上腺素等興奮性神經遞質的釋放，調節神經元的興奮性，達到緩解疼痛的目的。
相較于第一代、第二代中樞神經系統鈣離子通道調節劑，克利加巴林這臺“紅外線掃描儀”更好用——“開機速度”更快、“待機時間”更長、安全性更好。
從患者用藥感受角度來說，克利加巴林無需滴定，可以直接使用目標劑量，藥物使用便捷。其次，藥物起效快速，用藥第1周就能顯著緩解疼痛、改善患者睡眠問題。同時，頭暈、眩暈、嗜睡等藥物不良反應發生率低，且絕大多數不良反應為輕到中度，無需處理。并且，克利加巴林持續使用可長期有效控制疼痛。
深圳大學總醫院陶蔚教授在會議上介紹，克利加巴林II/III期主要臨床研究數據結果顯示，84.4%患者在用藥后未出現劑量調整，用藥依從性為98.997%。雖有42.2%的患者出現過劑量中斷，但只有9.6%的患者出現劑量終止，90.4%的患者完成為期52周的治療。
可見，克利加巴林在DPNP患者中的使用起效快，能更快速緩解患者疼痛，長期使用安全、有效。
期待：DPNP患者早日回歸正常生活
刊發于《中華醫學雜志》的名為《痛性糖尿病周圍神經病的臨床認知和處理概況》的文章指出，DPNP給患者帶來了長期生活負擔，影響患者日常生活功能、社會功能，降低患者整體生活質量。
美國一項調研發現，DPNP患者中6l％有睡眠障礙、57％有運動障礙、56％有行走障礙、49％工作受影響、46％日常生活受影響、33％無法駕駛，更有高達25％的患者在日常生活中大部分時間均受此6種功能障礙中的一種或多種困擾。
而與之相對應的是醫生和患者對DPNP存在認知率不足的問題。北京大學第三醫院樊東升教授于2018—2019年開展的納入全國51家醫院收治的1547例DPNP患者的多中心、橫斷面注冊研究顯示，僅有19.5%接受了針對神經性疼痛的止痛藥物治療。
此前美國的相關調查也顯示，83％的患者首次對醫務人員提及DPNP癥狀時只有41％獲得診斷，而醫務人員的報告提示有DPNP癥狀的糖尿病患者中只有41％主訴疼痛。
同時，DPNP還給患者帶來了長期的醫療負擔，也進一步增加了公共醫療資源的消耗。
基于當前的醫學探索，想要讓DPNP患者完全“無痛”是非常困難的，但是隨著鈣離子通道調節劑在DPNP領域的療效和安全性逐漸被認可，在國內外臨床指南中的地位逐步提升，以及第三代中樞神經系統鈣離子通道調節劑的克利加巴林研發問世和適應癥獲批，相信DPNP患者的疼痛治療有望得到進一步改善，患者也能夠盡早回歸到正常生活當中。
轉自：光明網
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