加速新藥研發進程 創造萬億級市場增量
AI技術驅動制藥產業轉型升級
近期，隨著ChatGPT、DeepSeek等人工智能大模型的飛躍式發展，AI制藥再次成為行業焦點。
AI制藥是指將機器學習、深度學習、自然語言處理和大數據等人工智能技術與傳統制藥環節相結合，通過從頭生成、虛擬篩選和數據交叉比對等方式，提升新藥研發效率的制藥方式。
AI制藥基于靶點發現和驗證、候選化合物發現等傳統藥物發現流程，在深度學習和強化學習等方法加持下，對虛擬篩選和從頭分子生成起到關鍵作用。
投融資活躍度曲折上升
傳統制藥成本高、耗時長，藥物發現難度日益增加。按照行業普遍規律，一款新藥從最開始的藥物發現到最終上市，平均耗時超過10年，投入超過10億美元。在傳統藥物發現階段，先導化合物結構設計高度依賴研究人員的經驗，篩選失敗率高。根據Frost& Sullivan（弗若斯特沙利文）統計數據，從靶點到苗頭化合物篩選，再到先導化合物優化，藥物發現的整體成功率為51%。近年來，隨著常見蛋白質或通路幾乎被開發完全，使用傳統方法找到新分子的難度越來越大。
相較傳統的新藥開發需要大量資金投入和長時間試驗，機器學習、深度學習、生成式AI等AI技術可以快速學習海量數據，通過重新設計分子、預測蛋白質結構等方式，顯著提升新藥研發效率和質量，降低制藥過程中每個步驟的失敗率和研發成本。
AI制藥最早可以追溯到20世紀興起的計算機輔助藥物設計。1966年，分子生物學家賽勒斯·利文索爾將計算機模擬與分子圖像相結合，實現了蛋白質和核酸結構可視化，標志著計算機輔助藥物設計的開始。近年來，隨著數據、算法和新技術的不斷產生，“AI+制藥”快速發展。AlphaFold2的發布以及ChatGPT對AI領域的刺激，帶動AI制藥行業的投融資熱情。雖然近年醫藥行業整體投融資遇冷，但AI制藥的投融資活躍度在2016-2023年整體呈現曲折上升趨勢。
市場空間有望擴展
目前，AI技術對新藥研發的賦能主要體現在逐步遞進的三個層次，即“研發效率提升-臨床試驗成功率提升-制藥范式改變”，從而創造更多市場空間。
研發效率提升方面，根據Statista數據，2023年，全球制藥行業研發總支出超過3000億美元，其中藥物發現和臨床前研究占比約為25%，市場規模為800億美元。目前，多數頭部AI制藥企業可以將藥物發現效率提升50%以上，有足夠的動力將現有藥物發現流程逐步AI化。同時，AI技術可輔助找到更多新的藥物靶點和成藥分子，擴容藥物發現和臨床前市場。按照滲透率50%估算，預計AI制藥在研發效率提升方面的遠期市場空間在400億美元以上。
臨床試驗成功率提升方面，根據IQVIA（艾昆緯）統計數據，目前，新藥從臨床前分子研究到通過臨床試驗最終上市，成功率僅為10%。2023，全球藥物臨床試驗市場規模約為1500億美元，而創新藥市場規模已達到10000億美元。僅按照AI技術將臨床試驗成功率提升10%計算，仍可在現有研發管線基礎上獲得多1倍的新藥數量。此外，由于臨床試驗費用中有相當高的部分屬于失敗成本，成功率的提高還將顯著減少損失。綜合估算，AI制藥在臨床試驗成功率提升方面的遠期市場空間在1000億美元左右。
制藥范式改變方面，遠期來看，AI制藥有望徹底改變制藥范式，推動藥物從傳統制劑（口服制劑和注射劑）向細胞、基因療法、動態藥物轉變。
--個性化精準治療。未來，AI制藥有望通過對癌細胞樣本的快速高精度表型分析，實現超高速的藥物開發，并在癌細胞發展的不同階段進行連續個性化精準治療，實現對癌細胞的實時抑制和清除。這將對癌細胞實現控制，加快人類攻克癌癥的進程。
--動態蛋白質藥物。如今，AI技術已經在蛋白質折疊預測中展現出良好表現，未來有望用于設計可在不同環境下改變構象的動態蛋白質藥物。例如，通過AI訓練模型預測蛋白質在特定生理條件下的功能改變情況，開發具備動態響應能力的藥物。
--新型基因治療。AI模型可以分析人體內實時的基因表達或環境信號，自動啟動或關閉某些關鍵基因。可編程藥物能夠動態響應疾病狀態的變化，在不同階段激活或抑制不同基因，提供更精準的基因治療。
根據IQVIA《2023年全球藥品支出回顧和展望》，2030年，全球醫藥市場規模將突破20000億美元。按照20%的滲透率計算，大量未被滿足的臨床需求和現有藥物優化將帶來更多增量，AI制藥在制藥范式改變方面的市場空間預計在4000億美元以上。
聚焦研發早期階段
目前，AI制藥仍在傳統制藥框架下進行，主要集中在藥物發現和臨床前研究兩個階段，涉及靶點發現和驗證、候選化合物發現、ADMET（藥物吸收、分配、代謝、排泄和毒性）預測，以及制劑、晶型設計等。
靶點發現是新藥發現中的關鍵步驟，識別正確的藥物靶點對于開發臨床有效療法至關重要。傳統制藥的靶點識別主要分為實驗、多組學方法和計算方法；AI通過分析和整合不同來源、種類繁多、結構各異的信息，協助科研人員深入理解疾病的成因。例如，AI能夠從免疫反應、信號傳導路徑和蛋白質結構等不同層面，識別出潛在治療目標和關鍵生物途徑。此外，AI還能夠構建藥物與疾病之間相似性和聯系的參考網絡，幫助研究人員發現合適的治療目標。一旦確定了這些目標，AI可以建立相應生物學模型，為后續藥物篩選工作奠定基礎。相較傳統制藥模式已知靶點和疾病模型的局限性，AI在搜索的廣度上遠超科研人員經驗，有助于提高創新靶點發現的可能性。
虛擬篩選和化合物生成是AI發現候選化合物的主要手段，AI制藥可為從苗頭化合物生成和篩選到臨床前候選藥物生成和篩選全流程賦能。
候選化合物發現是指針對特定靶點生成具有一定藥理活性或生物活性的化合物分子，并通過逐步篩選和修飾最終得到具有高開發價值、可以推進到臨床試驗階段的化合物。該過程包括苗頭化合物、先導化合物以及臨床前候選化合物的生成和篩選。
在苗頭化合物生成和篩選環節，AI可通過深度學習，依據QSAR/QSPR（量化構效/構性關系分析）等基礎理論，以量子力學的精確度對候選分子庫中的小分子開展計算模擬，然后進行評分和篩選。例如，晶泰控股開發了一種結合AI和計算化學識別苗頭化合物的工作流程，得到了116個靶向PI 5P4K-β的候選化合物。
先導化合物生成和篩選是藥物設計的核心環節。在此環節，苗頭化合物需要經過基團替換、骨架躍遷等方法，并通過DMTA（設計-合成-測試-分析）的反復循環來提升生物活性和成藥性等，進而生成先導化合物。采用傳統方法，先導化合物的設計和優化高度依賴科研人員經驗，需要耗費大量的人力和資源。雖然計算機輔助藥物設計可以通過部分模擬DMTA循環，加速先導化合物活性優化過程，并實現高精度的結果預測，但需要耗費較多計算資源，且配置與體系搭建過程復雜，限制了其在先導化合物生成和篩選中的應用。AI制藥通過深度學習和端到端化合物生成的方法，有望開發出兼顧速度、精度與易用性的先導化合物活性優化方法。例如，中國科學院上海藥物研究所科研人員提出了一種先導化合物優化的人工智能方法PBCNet，采用孿生圖卷積神經網絡架構來預測相對結合親和力。
在臨床前候選藥物生成和篩選環節，優化后的化合物分子將進行物化性質預測，并在細胞中驗證后進一步優化。臨床前研究和臨床研究需在動物和人體中測評藥物效果，為降低后期效果差異可能導致的研發失敗風險，此環節通常會引入ADMET性質預測模型，同時結合動物和人體試驗特性預測相關指標。由于藥物發現階段主要依賴細胞模型或活體細胞實驗，與動物和人體試驗結果可能存在一定偏差，這種偏差會增加研發失敗的可能性。借助AI模型可以在更早階段考慮動物和人體試驗的關鍵影響因素，增強ADMET模型的實用性，為后續環節節省研發成本。 （作者：中信證券 王凱旋 韓世通 陳竹）
轉自：中國醫藥報
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