非酒精性脂肪肝是目前最常見的肝臟疾病，全球患病人數近20億，且發病率呈快速增長趨勢。我國非酒精性脂肪肝患病率已超過30%，成為重大公共健康問題和嚴重社會醫療負擔。脂肪肝還是眾多心血管疾病、代謝疾病、腫瘤等的重要風險因素，一旦發展到非酒精性脂肪肝炎(以下簡稱“脂肪肝炎”)，將顯著增加肝硬化、肝癌、肝衰竭等肝病風險。據統計，脂肪肝炎患者10-15年內發生肝硬化的概率高達15%-25%。因此，脂肪肝炎治療藥物臨床需求迫切，預計2030年其全球市場規模將達到350億美元。
鑒于脂肪肝炎的龐大患病基數、嚴重健康危害和強烈臨床需求，輝瑞、禮來、吉利德、諾和諾德等全球藥企加快布局研發該領域新藥。目前，全球針對脂肪肝炎的藥物試驗已有800多項，但沒有任何一款藥物在美國食品藥品監督管理局(FDA)獲批進入臨床。
乙酰輔酶A羧化酶(ACC)是目前最有潛力的脂肪肝炎治療靶點，其抑制劑可明顯改善肝臟脂肪化、炎癥和纖維化，但是已有的ACC抑制劑會導致血脂升高的嚴重副作用，大大阻礙了其臨床應用。
武漢大學李紅良教授團隊近十年來一直致力于脂肪肝炎等重大臨床問題的研究。2021年12月15日，李紅良教授團隊在國際頂級期刊《科學?轉化醫學》(Science Translational Medicine)發表兩篇題為“Multiple omics study identifies an interspecies conserved driver for nonalcoholic steatohepatitis”和“A small molecule targeting ALOX12-ACC1 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and macaques”的封面文章。這是《科學?轉化醫學》創刊以來首次背靠背同時發表兩篇來自同一研究團隊的文章。
該研究揭示了脂肪肝炎發生發展的核心機制，發現12-脂氧合酶(ALOX12)是脂肪肝炎進程的關鍵靶點，ALOX12可直接靶向ACC1，特異性精準調控ACC1溶酶體降解途徑。根據這一發現，李紅良教授團隊開發出一個全新的小分子化合物，可精準靶向ALOX12-ACC1蛋白相互作用，促進ACC1蛋白降解，顯著抑制脂肪肝炎發展。該ALOX12抑制劑的治療效果顯著，而且更重要的是不引起高血脂等副作用。該研究突破性解決了靶向ACC的副作用問題，破解了靶向ACC治療脂肪肝炎的困境，為ACC抑制劑的開發提供了重要的理論基礎，更為靶向ACC治療脂肪肝炎提出了切實可行的方向。
圖A. IMA-1抑制ALOX12和ACC1蛋白互作結構圖;圖B. IMA-1治療脂肪肝炎效果(紅色染色區域代表肝臟纖維化程度)
近年來，李紅良教授團隊重點圍繞ALOX12開展了系列研究，發現ALOX12是肝臟和心臟缺血再灌注損傷的核心驅動因子，明顯加重器官炎癥和損傷程度;并開發出小分子抑制劑，在小鼠、豬、猴模型中全面證實了靶向ALOX12的小分子藥物治療器官損傷的安全性和有效性。相關研究發表在Nat Medicine (Nat Med. 2018;24:73-83)和Cell Metabolism(Cell Metab. 2021;33:2059-2075.)，為提高器官缺血再灌注損傷的預后提供了新的治療靶點與策略。
ALOX12系列研究工作是李紅良教授團隊過去十多年來重要代表性研究成果的縮影。李紅良教授團隊一直聚焦心血管代謝性疾病的發病機制、藥物治療靶點研究和藥物研發，系統揭示了心力衰竭、缺血再灌注損傷、非酒精性脂肪肝炎等心血管代謝疾病的作用機制，在 Nat Med、Sci Transl Med、Cell Metab、Circulation、Hepatology、J Hepatol、Nat Commun、PNAS、Hypertension等國際著名期刊上發表相關研究論文200余篇(影響因子大于10的論文100多篇)，為脂肪肝病等臨床高發心血管代謝性疾病防治提供了重要理論依據。
據了解，《科學?轉化醫學》雜志是國際著名期刊《科學》(Science)最重要的子刊，最新影響因子17.956。該雜志致力于全球轉化醫學領域的重大問題研究，發表在該雜志上的原創性研究是疾病預防、診斷或治療方面的重大突破性進展，填補了基礎研究和應用科學結合方面的空白。
轉自：網易新聞
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