首個國產三代測序儀投產 將再次大幅降低成本

　　中國首個應用于臨床的第三代測序儀投產，有望把一個人的全基因測序成本從1000美元降至100美元，但仍需進一步完善相關技術。

　　7月31日，南方科技大學生物系80后教授、瀚海基因創始人賀建奎宣布，自主研發的第三代基因測序儀GenoCare正式投產，首筆訂單達到700臺測序儀。

　　21世紀經濟報道記者獨家獲悉，該筆訂單合同期三年，購買方包括國內外研究機構和醫療機構。目前測序儀已在科研市場應用，但投入臨床市場所需的批文還在申報中。

　　賀建奎表示：“我們使用單分子測序，不需要擴增，并可大幅降低試劑消耗量，同時，所有試劑、儀器都在國內生產、集成和組裝，成本因此降低，一個人的全基因組測序價格可降到100美元。”

　　截至目前，全球自主研發三代測序儀的企業只有三家，另外兩家分別是美國Pacific Biosciences和英國Oxford Nanopore Technologies.

　　過去的十余年里，三代測序主要在科研市場嶄露頭角，但因錯誤率高、成本高等原因始終未能進入臨床市場，更談不上產業化。

　　目前，基因測序市場的主流是二代測序，三代測序的樣本量、數據量需要積累，中下游應用開發也剛起步。即便是應用相對廣泛的二代測序，在各病種的覆蓋率也不算高，三代測序的普及之路更為漫長。

　　研發破壁估值15億

　　瀚海基因已開始在羅湖蓮塘工業園建設1萬平米的第三代測序儀生產線，建成之后產能將達到每年1000臺，產生50億元價值。

　　“除團體訂單外，我們的測序儀沒有公開發售，價格還不能透露，”賀建奎表示，“目前已進入小批量試產階段，年底生產線建好后可以大批量生產，年終可接受國內外醫院、科研機構訂單，到明年年初，群眾就能用到三代測序服務了。”

　　深圳一名熟悉瀚海基因的投資機構合伙人告訴21世紀經濟報道記者：“瀚海基因的技術是吸收后創新。”

　　記者了解，賀建奎在斯坦福大學的導師斯蒂芬·奎克教授是一位擁有12家公司的企業家，也是世界上首個第三代單分子測序儀Helicos的發明人。資料顯示，Helicos公司于2004年創辦，并于2012年破產。

　　也是在2012年，賀建奎完成斯坦福大學博士后研究員的工作，回國入職南方科技大學，成為該校生物系第一位教師。同年，他創辦了瀚海基因，啟動國產三代測序儀研發。

　　起初行業內外對這一項目并不看好，瀚海基因前4年也一直沒有銷售收入，研發遭遇資金危機，兩次險些關門倒閉。賀建奎直言：“一開始見了20多位風險投資人，無一例外都被拒絕，理由之一是當時還沒有在職教授創業的例子。”

　　另外，測序儀研發難度非常大，國產三代測序儀更是首次嘗試。賀建奎指出：“基因測序的樣品前處理非常復雜，耗費時間、人力，還需要有后續的生物信息及專業人才。三代測序儀要把這些集成在一起，改變二代測序的半自動場景，測完自動完成生物信息學分析，難度不小。”

　　測序儀研發對人才要求很高，其涉及光學、流體、化學、分子生物學、生物信息學和精密機械等，需要多學科交叉知識和人才。

　　即便到了今天，瀚海對人才的渴求依舊躍然紙上。記者獲悉，與生產線同時啟動的是瀚海研究院計劃，預計未來5年引入至少50名遺傳解讀分析專家以及50名醫學專家(包括生殖、腫瘤、傳染病等各學科).

　　2015年，瀚海基因終于拿到第一筆大額融資——南京中正科技投資1700萬元，同年，瀚海基因發布了GenoCare原理樣機。此后，公司身價一路水漲船高，目前共獲得5輪、2億元風險投資，測序儀雖未真正走向市場，但估值已達15億元。

　　深圳一名中小企業投資機構負責人告訴21世紀經濟報道記者：“去年11月我們去看的時候，估值已經10億元了，項目還很早期，對我們來說太貴，投不起。”

　　產業化起步大幅降低成本

　　采訪過程中，賀建奎多次提到，降低臨床基因測序成本，這也是二代測序儀的發力方向。

　　原中國科學院北京基因組研究所副所長于軍指出：“第一代測序儀測一個人的基因組測序接近30億美元，第二代降到1000美元，第三代使用單分子測序，不需要擴增，價格有望降到100美元。”業內將其稱為摩爾定律，以說明價格急劇下降趨勢。

　　翻看基因測序成長史，第一代測序技術主要基于Sanger雙脫氧終止法的測序原理，結合熒光標記和毛細管陣列電泳技術來實現測序自動化，基本方法是鏈終止或降解法，人類基因組計劃就是基于一代測序技術。

　　第二代測序技術設備供應商主要是Illumina，業內普遍認為，其市場占有率達到70%。今年年初，Illumina公司宣布推出NovaSeq系列測序儀，據稱，其簡捷操作、低成本及靈活性有望將基因組測序成本降至100美元。

　　根據Illumina2017年第一季度財報，Illumina共收到135個NovaSeq測序儀訂單。不過，中國科學院院士陳潤生指出：“NovaSeq系列測序儀的使用窗口目前沒有開放。”

　　國內基因企業也在通過技術合作、收購等方式破壁測序儀國產化。如Illumina和貝瑞和康、安諾優達開發了一款適用于無創產前檢測的二代測序儀NextSeq CN500和NextSeq 550AR，并已獲得CFDA批準。

　　華大基因通過收購的方式布局，先后推出三款國產二代測序儀。華大基因CEO尹燁此前向21世紀經濟報道記者透露：“算上臨床機構、科研機構和友商，國內應該已經超過兩百多臺我們的測序儀在‘服役’了。”

　　第三代測序技術原理最早發表于2003年，后來，Pacific Biosciences和Oxford Nanopore相繼入局，Pacific Biosciences于2015年10月推出小型單分子測序儀Sequel。一名基因測序公司技術總監告訴記者：“中國市場目前唯一的三代測序儀就是這家公司提供，也是針對科研市場。”

　　英美測序儀的研發起步雖早，但進展一直緩慢，臨床應用更談不上。瀚海基因化學部副總監趙陸洋告訴21世紀經濟報道記者：“三代測序儀很受科研市場歡迎，因其提供了RNA直接測序的可能性，這是二代測序做不到的。”

　　上述投資機構合伙人表示：“科研型測序儀對易用性、可靠性要求低一些，對可調節因素要求高一些，也不需要申請注冊證。相比之下，臨床市場的門檻高很多，空間也比較大。”

　　雖然瀚海基因對自己的測序儀信心滿滿，但在評價一款基因測序儀的三大核心指標：通量、讀長、準確度方面，瀚海基因卻三緘其口。

　　據賀建奎介紹，GenoCare第三代基因測序儀的核心技術為單分子熒光測序，此項技術使用全內反射熒光成像方法，能夠檢測單個熒光分子，無需PCR擴增。

　　資料顯示，二代基因測序技術在上機測序前需要對樣本進行PCR擴增，可以在試管里、在很短的時間內，將待測基因擴增50萬倍乃至上百萬倍，這能提高基因診斷的靈敏度，但帶來問題是實驗要求比較高，成本也居高不下。

　　同時，賀建奎團隊聯合中美兩國科學家協作使用Genocare對大腸桿菌測序。數據結果顯示，Genocare與測序行業龍頭Illumina生產的MiSeq二代基因測序儀的一致性達到99.7%。

　　“預計明年年初會公開發售價格。臨床實驗也已經啟動了，在走試驗、申報流程。其他領域如科研市場不需要醫療器械證就可以使用，這些領域已經有我們的測序儀在應用了。”賀建奎說。

　　應用存短板核心部件依賴進口

　　研發出三代測序儀后，瀚海基因一面要推動大批量生產，一面要開拓中下游。

　　目前，基因測序已形成了明確的產業鏈分工：上游為設備和耗材供應商；中游為第三方測序服務供應商，需依賴設備投入、運營管理與終端維護開發；下游為生物信息分析服務商。

　　賀建奎闡述了瀚海基因的商業模式：“中游的應用開發比如腫瘤基因檢測、遺傳基因檢測、傳染病檢測，通過合作伙伴來完成。希望越來越多的測序服務公司和相關的機構在我們測序儀上開發各類疾病檢測，形成生態圈，并且通過他們或者其他人把測序儀銷售到醫院。”

　　上下游企業的互相“成全”，也是Illumina和華大基因成長的路子。

　　前述投資機構合伙人指出：“華大基因向Illumina購買了100多臺測序儀才成為第一，華大基因也通過這些測序儀開發出了很多服務。測序儀未來的銷售量如何，可能要依靠整個行業，包括合作伙伴、臨床以及科研機構有沒有充分地把臨床意義和科研意義發揮出來。”

　　記者在瀚海基因測序儀上市發布現場注意到，華大基因、北科生物、從事體外診斷的安圖生物等都有相關負責人到場，這些都是瀚海的潛在合作伙伴。

　　不過，是否牽手瀚海基因還需要考量。一家生物技術公司產品部負責人告訴21世紀經濟報道記者：“瀚海的測序儀一次只能測一個人的全基因組，Illumina的人數會多一點。另外，現在體外診斷主要還是對已知疾病的檢測，瀚海基因主要是早期篩查，這雖然是趨勢，但目前市場有限，二代測序也很早就在做了，樣本和數據更多。”

　　而更多的挑戰還是來自老問題：錯誤率高。

　　興證醫藥研報指出，第三代基因測序單讀長錯誤率依然偏高，在15%-40%，二代測序的錯誤率低于1%。前述中小企業投資機構負責人告訴記者：“單分子測序不需要切斷DNA和RNA序列，看重對堿基對一下子讀下去能讀多長，而影響讀長的一個是機器，一個是生物合成酶。”

　　廣發證券也指出，單分子測序可收集到的信號非常弱，這對光電元件提出很高要求，雖然目前部分儀器已經實現商業化，但離理想狀態還有較大距離。另外，還有測序通量不高、插入缺失錯誤等不足之處，這都影響了三代測序的推廣。

　　值得一提的是，與其他國產測序儀一樣，瀚海基因測序儀核心零部件依舊需要進口，例如光學系統中的部分核心器件來自日本、德國，測序芯片和微流控系統需來自新加坡、美國。

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