致癌物NDMA超標 美日韓等宣布召回二甲雙胍類藥物

       當地時間5月28日，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布，二甲雙胍緩釋制劑中的N-亞硝基二甲胺（NDMA）含量超標，建議5家生產企業自愿召回其產品。日前，Apotex Corp和Amneal Pharmaceuticals LLC兩家公司已發布召回信息。

　　NDMA超標，FDA稱已有2家公司召回

　　NDMA是在水和食物（包括腌制和燒烤的肉類，奶制品和蔬菜）中發現的常見污染物，于1987年被世界衛生組織國際癌癥研究機構列入致癌物清單。FDA提出，藥物制劑中的NDMA的可接受攝量限制為每天96ng，長期暴露于高出可接受水平的NDMA下可能會增加患癌風險。

　　二甲雙胍自1957年問世以來，應用于臨床治療糖尿病已有60多年的歷史，是當前全球應用最廣泛的口服降糖藥之一，被喻為“降糖神藥”。二甲雙胍是2型糖尿病患者常用的降糖藥物，臨床上主要有普通劑型、腸溶劑型和緩釋劑型，此次涉超標的藥物主要為緩釋劑型。

　　此前，鑒于一些降壓藥和胃藥中曾檢測出NDMA超標，自2019年起，FDA就曾對二甲雙胍中是否含有NDMA、NDMA是否超過每日可接受攝入量限制進行調查。今年3月2日，FDA發文稱，將FDA繼續調查已批準在美國銷售的二甲雙胍中是否存在NDMA，FDA已在一些二甲雙胍藥物產品樣品中鑒定出低水平的NDMA，但尚未在二甲雙胍活性藥物成分（API）中鑒定出NDMA，迄今為止，FDA測試的二甲雙胍樣品均未超過NDMA可接受的每日攝入量。

　　然而，今年3月，獨立藥房Valisure對22家銷售二甲雙胍的公司和總共38個批次的產品進行的檢測報告，發現有16個批次和11家公司的NDMA水平高于每日96ng的可接受攝入量上限，其中包括6個批次的普通片劑。另外，有幾批產品的日攝入量超過了可接受限度的10倍。同時，Valisure還發現，即使在同一家公司生產的二甲雙胍，不同批次之間也存在顯著差異。 

　　5月28日，FDA宣布，一些2型糖尿病降糖藥物二甲雙胍緩釋制劑中的可致癌亞硝胺雜質——N-亞硝基二甲胺（NDMA）含量超標，FDA正與5家制藥公司聯系，建議其自愿召回產品，并在官網公示召回信息。另據知名網站fierce pharma，FDA發言人表示，FDA在二甲雙胍緩釋制劑中發現了致癌物質污染，支持了Valisure實驗室3月初的發現。

　　據FDA官網，Apotex Corp和Amneal Pharmaceuticals LLC兩家企業已分別于5月28日和6月1日召回鹽酸二甲雙胍緩釋片。其中，Amneal Pharmaceuticals LLC召回的鹽酸二甲雙胍緩釋片規格為500mg和750mg，Apotex Corp召回的鹽酸二甲雙胍緩釋片規格為500mg，召回原因同一為檢測到NDMA。

　　2月份以來，5地區相繼自測、召回

　　事實上，今年以來，除美國外，韓國、日本、中國香港、加拿大等地都已對二甲雙胍中NDMA含量進行了檢測，并不同程度的召回。

　　據韓聯社5月26日報道:韓國食品醫藥品安全處于5月26日表示，食藥處近期針對含有“二甲雙胍”成分的原料藥和成品藥進行檢測，發現包括普通片劑和緩釋劑型等31種成品制劑被檢出NDMA含量超標，食藥處決定全面禁止這些藥品的銷售。

　　此外，4月27日，日本厚生勞動省發布通知稱，由于在自檢測試中發現二甲雙胍產品中NDMA殘留超過2019年12月9日厚生勞動省公布的二甲雙胍NDMA 的最高限額水平，住友制藥和Generic分別就旗下生產的多個批次二甲雙胍普通片劑產品進行主動召回。同時，日本衛生部、日本厚生省、日本藥品安全和環境局等多個監督和管理部門，對15家二甲雙胍成品及原料藥生產企業進行檢測。目前，除已經爆出的2家生產企業外，其他幾家生產企業也在進行內部檢測，但日本厚生勞動省并未對外披露其生產企業名稱。至于檢測結果和完成時間等問題，日本官方稱“我們會要求企業盡快完成自查，但沒有具體時間”。

　　據《新聞公報》報道：2020年3月11日，香港衛生署同意全球藥業有限公司召回批號為16532717、16532817、16532917的三批次二甲雙胍普通片劑（香港注冊編號：HK-60334；款名：Metformin-Teva；規格：500mg）。召回原因為該藥物中含NDMA。

　　另據加拿大糖尿病協會2月27日消息，由于NDMA含量超出可接受限度，Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.和Apotex Inc.兩家公司召回二甲雙胍藥物。其中，Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.召回6批次（#AJY8006A、#AJY8007A、#AJY8005A、#AJY8005B、#AJY8008A、#AJZ8005A）RAN-二甲雙胍普通片劑，而Apotex Inc.召回產品為500mg的二甲雙胍緩釋片劑（“APO-Metformin ER”）。加拿大糖尿病科學與政策局副局長Seema Nagpal表示，加拿大其他幾家制造商目前仍在進行檢驗，以確定其他二甲雙胍產品是否可能受到影響。“據我們了解，目前有比預計更多的公司在進行二甲雙胍產品的檢驗，但尚未提供結果，我們敦促加拿大衛生部加快這一進程。”

　　國內市場超50億 元

　　據國際糖尿病聯盟（IDF）統計，目前全球范圍內估計有4.63億成年人患有糖尿病，我國糖尿病患病人數已高達1.1億，患病率10.9%，成為全球糖尿病患病率最高的國家。

　　二甲雙胍通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周組織的胰島素抵抗而降低血糖，是改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的藥物，不僅能降低基礎血糖，也能降低餐后血糖。該藥物面世以來，以其卓越的臨床療效和安全性屹立在糖尿病用藥的第一線，許多國家，包括我國制定的糖尿病診治指南中均推薦二甲雙胍作為2型糖尿病控制血糖的一線用藥及聯合用藥中的基本用藥。

　　據米內網數據顯示，2018年中國公立醫療機構（中國城市公立醫院、縣級公立醫院、城市社區中心及鄉鎮衛生院）化藥終端糖尿病用藥市場達到了512.28億元，同比上一年增長了12.79%。二甲雙胍、格列美脲、阿卡波糖、瑞格列奈、沙格列汀、維格列汀6大過評品種占據33%的市場份額。而2018年，在中國公立醫療機構終端、中國城市實體藥店終端，二甲雙胍的市場規模已超過50億元。

　　據了解，目前，二甲雙胍緩釋制劑在華跨國企業只有默克制藥一家生產。6月4日晚，經濟日報-中國經濟網記者就二甲雙胍召回事件采訪了默克制藥。默克制藥對此回應稱，近一段時間以來，美國、韓國、日本、加拿大等國際市場上連續出現包括平片和緩釋片不同劑型二甲雙胍被召回事件，鑒于NDMA的產生原因具有多樣性和復雜性，而且目前尚未形成統一的檢測規范和評估標準，默克全球成立了一個跨職能的專家團隊，開展針對NDMA的研究及檢測工作。目前，默克制藥已經按藥監部門要求對格華止XR?的原料藥、成片進行了多批次檢測，結果顯示由默克生產的格華止XR?符合安全性要求。

　　此外，國內企業中，百洋制藥、石藥歐意、海正宣泰等二甲雙胍緩釋片此前曾拿到FDA批文。不過，據界面新聞報道，Valisure檢測報告稱涉事企業不涉及中國。有業內人士指出，二甲雙胍NDMA事件雖然目前還未波及到國內企業，但是部分企業已經開展相應的自查工作。但“關于國內檢測和召回，目前都還沒有官方的說法。”

　　當前，我國二甲雙胍類藥物生產企業中是否存在二甲雙胍中含有NDMA、NDMA是否超標的情況，尚未見官方披露，經濟日報-中國經濟網將持續關注。不過，在糖尿病患者用藥方面，FDA、加拿大糖尿病協會等提醒，即使發生了召回事件，患者也應該繼續使用二甲雙胍，直到醫學專業人士找到其他的替代藥物為止，突然停藥或有生命危險。（記者朱國旺 郭文培）

　　轉自：經濟日報-中國經濟網

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