銳觀察 | 基因數據解讀困局：“識字”還需“中間人”

　　“面對基因測序報告，我常有一種對技術的無奈感和對提升公眾基因測序認知的期望。”北京協和醫院婦產科教授蔣宇林說。

　　作為生物醫學領域的前沿科技，基因檢測應用正成為諸多醫療機構科研甚至臨床實力的體現。外加市場需求攀升，幾乎每家基因檢測企業，都在向醫療機構兜售基因測序的“解決方案”，一時間“術”、“道”混雜，不免讓人眼花繚亂。哪些才是醫院最根本的訴求?或許只有臨床醫生才知道答案。

　　談到臨床需求，蔣宇林用一個“幸運”的例子解釋一個“不幸”的現實。

　　曾有一位女性患者前后懷孕三次，胎兒皆因水腫而流產。對該患者及其丈夫進行全外顯子測序的報告顯示，兩人在同一基因上都存在突變。當兩個突變基因同時遺傳至下一代，便會出現胎兒淋巴水腫的現象。“這只是一個參考性的答案。這種突變單獨出現會引起什么?是否有其他正常基因共同作用引起水腫?我們還無從知曉。”蔣宇林表示，即使是這種能給出測序參考性答案的病例，在臨床上的占比也只有30%。

　　蔣宇林的話恰道出了當前基因測序的一個困境：盡管技術已非常成熟，且有安全保障，臨床解讀的基因測序報告卻不盡如意。

　　基因解讀窘境：“有字，不識”

　　“現在的基因測序技術走在了臨床認證的前面。”空軍軍醫大學西京醫院婦產科教授張建芳用一句話，闡述基因測序在醫學臨床應用中的現狀。

　　與張建芳感受相同的北京大學人民醫院醫務處副處長張曉紅，她在2010年就開始關注基因測序領域。當時，基因測序技術還興起不久，“不到七年的時間，NIPT在國內已經遍地開花。”

　　伴隨基因檢測技術的日趨成熟，各類檢測服務商在產品的安全性和檢測數據準確性上的差距也在日漸縮小，“從測序水平和技術水平方面考慮，測序不再是難事，安全性也不是問題。”張建芳說，隨著高通量測序設備的廣泛應用，基因數據量呈現倍增現象，這使得基因測序的工作重心自然從人工測序轉到了數據分析上，“面對測序報告，只有提高認識，才能找到對基因測序有價值的結果。”

　　由此，技術水平大步邁前的基因測序，在臨床解讀報告上遭遇“滑鐵盧”。

　　行業人士都知道，從二代測序儀運行下來得到的原始數據，并不能提供關于疾病的信息，還需要后期經過基因組的比對以及數據的過濾篩選等多個步驟才能得到基因組上的變異信息，進而為疾病的診斷和治療提供參考。而基因數據的分析和解讀結果，直接關系到基因測序的臨床應用成效。

　　從基因檢測的產品來看，雖然當前的報告解讀基本上已經可以實現對染色體層面(主要是缺失和重復)和單基因層面(單堿基突變，小片段插入/缺失)等的準確檢測，同時依托廣泛的數據庫(OMIM、ClinVar等)和評價標準(包括ACMG等制定的突變分類評價規范)對相關突變進行分類及案例關聯，但這只能滿足部分臨床需求。

　　“目前的基因測序并不能完全滿足臨床需要，很大程度上是因為臨床還不能把測序的價值完全發揮出來，醫生普遍‘不識字’。”蔣宇林說。他舉例說明，在進行全面測序后，某些行為異常的兒童所有的信息密碼會以一本書的形式放在醫生面前，但是醫生只能讀懂其中20%到30%的內容。“這也是我們找不到胎兒因水腫而流產的原因所在。”蔣宇林指出，目前部分基因測序技術確實應該更精準、更明確，但最重要的問題是醫生還不能夠100%地將基因和臨床疾病聯系起來。

　　基因解讀之難：五大因素制約

　　按理說，技術上達到并超出臨床認證標準，基因測序應該大放異彩。但緣何一碰到測序報告解讀，就如同困獸之境，難以獲得實際性突破?

　　蔣宇林認為，當前基因測序報告的難點是多因素共同作用的結果，主要有以下五點：

　　第一，遺傳病數據少。遺傳本身處在人類認知的邊緣，比如發現了一個突變病例，如果在全世界目前可查詢的所有數據庫中均找不到相近的病例，就無法確診，或者即使找到一例或兩例相近的病例，也只能輔助臨床診斷，可用性還需要進一步驗證。“很多東西在未知和已知之間游走，不能形成具有臨床價值的‘絕對’。”

　　第二，醫學遺傳學教育有缺失。我國醫學教育階段只設置了理論部分的課程，與實際臨床“有距離”。如果想接觸臨床遺傳知識，只能通過在工作中不斷參加講座、會議，并且學習新發表的論文等渠道獲取，“遺傳病診斷是一件需要緊跟前沿醫學進展才能做好的事情。”蔣宇林說。

　　第三，需要醫生博學。遺傳病患者可能罹患多種疾病，比如耳聾、近視、神經系統發育問題、骨骼發育問題和皮膚病等。即使是會診，醫生也要有能力去識別和診斷。蔣宇林認為，這對醫生便有了博學的要求，需要其具備處理多系統疾病的能力。

　　第四，遺傳與倫理的交織。蔣宇林介紹，曾經有生殖科的醫生向他訴苦，說壓力太大了，患者做植入前診斷時，常會希望醫生能保證其生出一個健康的孩子。“但這沒有醫生能完全把控，所以我的診室會比別的房間多一包紙巾，永遠是這樣的。”蔣宇林說，遺傳問題對家長而言是一種心理上的“折磨”。

　　第五，患者認知不到位。比如遺傳醫生出診時，會制定方案來輔助診斷和治療，但是很多患者不理解，而醫生往往又沒有太多時間解釋，卻又不能無視。

　　破解之道：臨床需求亟待多方關注

　　作為當前疑難雜癥的關鍵突破口，基因測序可以說是醫療機構的首選。但如果其最終不能進入到臨床解讀階段，就意味著基因測序在臨床應用上的價值值得商榷。

　　“這需要全社會共同關注。”蔣宇林認為，醫務人員、基礎研究者、技術開發者、企業和政府都應出力。

　　首先需要加強醫生培訓。在內部加強遺傳知識和技能實踐的培訓，最好能從醫學院開始設立遺傳咨詢專業，醫學生畢業后還會配備繼續教育來支撐。“學科的發展離不開人才，而教育是最好的途徑。”蔣宇林說。

　　其次需要加大社會宣教。蔣宇林認為，社會上發起的關愛漸凍人的“冰桶挑戰”和每年舉辦的唐氏綜合征日活動等，都能推動公眾對罕見病的認知。

　　最后需要形成一種“中間人”的職業來專門解讀遺傳數據，這其中既包括相關遺傳咨詢人才，也包含進行報告智能解讀的IT和醫學信息分析人才。蔣宇林解釋，很多臨床醫生接診時間有限，幾乎不會向患者解釋遺傳相關的問題，如果有這樣的一個“中間人”來進行解讀，便能更好地體現遺傳學價值。他還建議，未來可以面向直轄市、發達地區的縣級和中西部地區市級的產科醫生或者兒科醫生開設類似的課程。

　　張建芳推算，如果一家醫院有一到兩名遺傳學方面的專家與其他臨床醫生一起出診，便能夠做到有效解讀。

　　充分洞察臨床需求后，一些基因測序方案提供商開始在基因解讀方面優化發力。僅以貝瑞和康為例，其通過與臨床醫生的長期溝通，已經建立了一套比較完整的報告解讀體系。

　　健康界查閱資料發現，貝瑞和康通過與家輝醫院和美國貝勒醫學院等國內外權威遺傳咨詢機構合作，專業的遺傳咨詢人員已可以對接到具體的報告解讀中，為檢測結果提供專業解讀;其智能信息分析團隊相繼開發出包括VeritaTrekker?變異位點檢測系統和Enliven?變異位點注釋系統等在內的基因數據分析核心專利技術，助力海量臨床數據的自動化精準分析;通過借助云計算的分析優勢，其智能信息分析團隊還對公司多年在基因組學研究中積累的大量臨床數據進行深入分析，并于2016年相繼公布了“神州基因組數據云”項目階段性成果，填補國際空白以及中國人群基因組大數據體系。此外，其在乳腺癌檢測中的臨床應用等大數據分析挖掘工作也在有序進行中。三者結合反過來滿足臨床對報告解讀的需求。

　　“精準的遺傳測序報告解讀不可能是一蹴而就，而是任重道遠。”張建芳說。

　　轉自：北國網

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