嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法，已在血液系統惡性腫瘤治療中實現突破性進展，但傳統CAR-T細胞療法流程復雜、成本高、可及性低等痛點，嚴重限制其臨床普及。而新一代In vivo CAR-T技術通過靶向遞送系統，將CAR編碼元件直接導入患者體內T細胞，完成原位基因編輯與功能重塑，重構了CAR-T的生產模式。這一技術革新不僅解決了傳統療法的固有缺陷，更拓展了CAR-T在實體瘤及自身免疫病領域的應用邊界。
圖1 傳統CAR-T(Ex vivo CAR-T)與In vivo CAR-T(In situ CAR-T)生產模式對比
（圖片來源：Int J Mol Sci. 2023 Oct 28;24(21):15688.）
相較于傳統CAR-T療法，In vivo CAR-T療法通過T細胞趨向性慢病毒、CD8+T細胞靶向LNP等靶向遞送系統，將CAR編碼元件（DNA/mRNA）精準遞送至患者體內內源性T細胞，經載體介導的基因轉導或胞內釋放，完成CAR的轉錄翻譯與表面表達，實現T細胞功能改造；改造后的CAR-T細胞可特異性識別腫瘤/病變細胞抗原，激活殺傷活性以實現靶向清除。
該療法省去“體外采集-基因改造-擴增-回輸”的復雜流程，僅需單次注射即可啟動治療，大幅縮短治療周期，既降低對自體T細胞質量的依賴、拓寬適用人群，又能規避傳統療法清淋預處理引發的感染等多重安全風險。
當前，國內外藥企的In vivo CAR-T療法，已紛紛進入臨床研究階段。在此趨勢下，藥康生物不僅可供應高質量免疫系統人源化小鼠模型，更搭建了適配In vivo CAR-T療法的非臨床前藥效評價體系，既能精準化、系統化評估其療效，還可驗證非臨床前的體內基因編輯效率及CAR表達效果，為新藥研發進程提速。
數據分享
人源PBMC重建NCG-MHC-dKO小鼠體內藥效評價
實驗流程：將Nalm6-Luc腫瘤細胞尾靜脈接種于NCG-MHC-dKO小鼠，腹腔注射2×107 PBMC后，腹腔注射給予抗CD19-CAR慢病毒載體（圖2A）；通過流式檢測人T細胞的CAR表達以確認體內編輯成功（圖2E），借助活體成像監測腫瘤負荷（圖2B）。
圖2 In vivo CAR-T在huPBMC-NCG-MHC-dKO小鼠中的藥效評價（合作驗證數據）
如圖2所示：該模型中In vivo CAR-T治療組對Nalm6-Luc腫瘤呈現顯著生長抑制，治療組生存期延長；對照組無抑瘤效果，進一步驗證了藥物有效性（圖2C和圖2D）；同時，治療組檢測到人T細胞的CAR表達（圖2E）。
人源HSC重建huHSC-NCG小鼠體內藥效評價
以UB-VV100載體（治療B細胞惡性腫瘤的臨床候選藥物，編碼CD19-CAR）的評價為例：在該模型中，腹腔注射給予不同劑量的UB-VV100后，流式檢測顯示B細胞呈劑量依賴性清除（圖3B），且CAR-T細胞比例隨載體劑量升高而增加（圖3C）。該模型可有效評估CAR-T藥物的靶向清除功能和體內動力學行為。同時，該模型也可結合CDX/PDX模型，拓展至其他非B細胞靶點藥效評價測試。
圖3 In vivo CAR-T在huHSC-NCG小鼠中的藥效評價
（圖片來源：J Immunother Cancer. 2023 Mar;11(3):e006292.）
In vivo CAR-T技術正推動細胞治療完成從“復雜定制化工程”到“便捷通用型藥品”的跨越，是下一代免疫治療的核心發展方向之一。但這一技術的臨床轉化，高度依賴臨床前研究對其在復雜人體環境中行為的精準預測。
目前，國內部分優質CRO企業，可為相關研究提供精準人源化小鼠模型。比如藥康生物構建的免疫系統人源化模型，為研究In vivo CAR-T藥物的有效性、持久性及安全性研究，提供了系統、可靠且高效的非臨床評價載體；同時，藥康生物還可提供非臨床前藥效評價的一站式服務，從模型供應到數據產出全流程支持，助力In vivo CAR-T療法的研發與轉化進程加速。
附表：
轉自：鷹潭新聞網
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