美東時間8月19日，Moderna與默沙東宣布，雙方聯合開發的個性化mRNA癌癥疫苗Intismeran在一項大型三期臨床試驗中達到主要終點和關鍵次要終點。針對黑色素瘤術后輔助治療，與Keytruda單藥相比，Intismeran聯合Keytruda用藥，可顯著降低患者復發及腫瘤向遠處器官擴散的風險——這也是mRNA腫瘤疫苗首次在三期臨床中取得積極結果。
消息公布后，Moderna股價收盤大漲，市值升至約700億美元；默沙東、BioNTech等同產業鏈公司集體上揚。資本市場重新定價的，不只是一款新藥的三期成功，而是mRNA技術從傳染病預防走向腫瘤治療這一底層邏輯的成立。
一、從預防到治療：mRNA駛入新紀元
在人類對抗癌癥的武器庫中，腫瘤治療性疫苗正引發全球關注。與傳統疫苗不同，這類療法并非用于預防，而是通過“武裝”人體免疫系統精準打擊癌細胞：科學家將腫瘤抗原通過全細胞、多肽、mRNA等形式制備成疫苗，樹突狀細胞捕獲抗原后傳遞給T細胞，細胞毒性T細胞（CTL）開啟“精準打擊”，輔助T細胞與B細胞則提供“能量補給”與“定點清除”。
目前抗癌疫苗主要分為三大門派：①細胞疫苗（樹突細胞疫苗、全細胞疫苗）；②多肽疫苗；③核酸疫苗（DNA/mRNA）。其中mRNA疫苗憑借獨特優勢嶄露頭角——無需進入細胞核、開發周期短、生產成本低、易于產業化。新冠mRNA疫苗的技術沉淀，為腫瘤疫苗研發注入強心劑。目前全球已有數十款mRNA腫瘤疫苗進入臨床，在黑色素瘤、肺癌等實體瘤中展現出可觀療效。而Intismeran的三期折桂，則把這一賽道正式推入“治療性藥物”時代。
二、賽道升溫之下，臨床前評價的“語言障礙”仍是必答題
一個賽道越熱，意味著越多候選分子要從實驗室走向臨床——在它們進入人體之前，無一例外都要先闖過臨床前體內評價這一關。這也是Intismeran從立項走到三期背后，同一套底層能力被反復調用的環節。
疫苗體內評價的本質，是在動物模型上“預演”人體免疫應答：樹突狀細胞能否有效捕獲抗原、T細胞能否被成功激活、保護性免疫能否建立。但這里橫亙著一道長期存在卻常被忽視的“語言障礙”——
人用腫瘤疫苗是按“人類MHC語言”設計的指令，而傳統實驗小鼠只有“鼠源MHC語言”。不同物種的MHC分子對腫瘤抗原的識別方式不同，導致同一款疫苗在普通小鼠中激發的免疫應答，往往與人體真實情況存在偏差。這也是為何不少在動物實驗中展現良好藥效的分子，進入臨床后療效不及預期的重要原因。
因此，想要真實評價一款（尤其是HLA限制性）腫瘤疫苗，必須讓小鼠“說人類的語言”。HLA人源化小鼠模型，正是破解這道評價門檻的關鍵工具——它讓臨床前的免疫原性與藥效數據，真正具備向臨床外推的價值。無論某款mRNA疫苗是否爆發，這道評價關都繞不開；而隨著賽道升溫、更多管線涌入臨床前，對能“聽懂人類免疫語言”的評價模型的需求，只會愈發凸顯。
三、用HLA人源化模型破解“障礙”
藥康生物自主研發MHC（HLA）人源化小鼠，用于快速可靠地評估疫苗接種策略、特異性評價不同CTL表位的保護能力，構建兩大核心模型體系：HLA分子人源化免疫健全小鼠，以及特定HLA分型免疫系統人源化小鼠。
HLA人源化的免疫健全小鼠依賴鼠源免疫系統，免疫反應更為完整，適合于免疫原性評價、藥理藥效探究測試。不同背景近交系小鼠H-2基因座有別，免疫反應各有特點：C57BL/6為H2-b型，Th1免疫應答與IFNγ產生占主導，易產生細胞免疫；BALB/c為H2-d型，易引發Th2應答，傾向更強體液反應；二者雜交F1代CB6F1兼顧親本優勢，MHC分子更多樣，可同時評價細胞免疫與體液免疫。藥康生物搭建多背景MHC人源化小鼠資源庫，適用于不同領域、不同發病機制研究，同時配套MHC分子人源化鼠源細胞系，用于藥效評價。
CB6F1-hHLA-A2.1小鼠用于mRNA疫苗體內免疫原性測試評價，通過脾臟細胞體外Elispot檢測其細胞免疫響應，受試物G011相較于G030表現出更好的細胞免疫響應。通過血清中抗原特異性IgG檢測其體液免疫響應，受試物G030表現出更好的體液免疫響應。
基于豐富的免疫系統人源化重建經驗，藥康生物可提供HLA分型定制（如HLA-A2和HLA-A11等）的多款免疫重建小鼠，如PBMC-NCG、HSC-NCG以及能夠促進人源髓系細胞重建的HSC-NCG-M系列小鼠。免疫重建小鼠通過Donor HLA分型篩選，HLA分型更加多樣化，并可實現多HLA多分型的同時評價。HLA人源化HSC模型小鼠在此基礎上進一步人源化鼠源MHC分子，人源T細胞發育過程中由表達人源化HLA分子的胸腺上皮細胞（thymic epithelial cell, TEC）介導陰性選擇和陽性選擇，重建出人源HLA限制性T細胞，其TCR與人源HLA分子的親和力更接近人體真實生理狀態，適合HLA限制性疫苗相關研究。
NCG-M-hHLA-A2.1小鼠由能夠促進人源T和髓系發育的NCG-M小鼠和表達人源HLA-A2.1分子的NCG-hHLA-A2.1小鼠配繁獲得。HSC-NCG-M-hHLA-A2.1（HLA-A2 HSC Donor重建）小鼠可重建HLA-A2限制性T細胞和抗原遞呈所需的APC細胞，復現mRNA疫苗免疫應答過程中所需的“生物識別密碼”，為疫苗研發提供高度真實的評價體系。
免疫健全HLA人源化小鼠模型免疫系統完整，不依賴于供體Donor特性，適合于疫苗藥物早期的免疫原性測試、藥物PK/PD研究以及安全性評價研究等。免疫系統人源化小鼠在抗腫瘤藥效評價中則占有較大優勢，可搭配HLA匹配的CDX細胞系或PDX腫瘤組織，更能模擬人體真實腫瘤微環境，無需進行細胞系改造，加快藥物研發周期。兩類模型互為補充：前者把控早期安全性與免疫原性，快速完成篩選；后者補足后期真實藥效驗證，打通mRNA腫瘤疫苗從篩選到成藥的全鏈條評價，加速研發與轉化。
四、藥康生物mRNA疫苗臨床前評價服務與優勢
針對目前mRNA腫瘤疫苗研發難點，藥康生物提供一系列臨床前評價服務，覆蓋藥物研發各階段：
模型與細胞系資源打底：依托多背景HLA人源化小鼠（見第三節）及HLA人源化鼠源細胞系、豐富CDX資源，適配不同領域與發病機制研究，無需繁瑣改造即可搭建多樣藥效評價模型；
體內外藥效評價貫通：成熟TAA/TSA細胞系改造能力，結合體內外免疫原性評價（Elispot細胞免疫/抗原特異性IgG體液免疫），覆蓋抗腫瘤藥效（含復發模型與轉移模型）；
遞送與安全性閉環：具備mRNA疫苗體內遞送效率、分布及安全性評價項目經驗，結合體外抗原分子篩選，滿足客戶在疫苗藥物研發各階段實驗需求。
五、結語
Moderna的臨床突破，正式拉開mRNA技術從預防性疫苗走向腫瘤治療的大幕。而在這之后，每一款人用腫瘤疫苗的誕生，都離不開能“聽懂人類免疫語言”的評價模型。藥康生物以HLA人源化小鼠模型矩陣與一站式臨床前評價平臺，正成為這場技術革命中不可或缺的“底層力量”——讓中國原創新藥，在通往臨床的路上不再有“語言障礙”，加速創新腫瘤疫苗的研發與臨床轉化。
轉自：鳳凰網
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